烷基修饰寡聚脱氧核苷酸磷酸残基的化学合成及稳定性研究

分别采用格氏试剂和三氯化磷三步取代法合成了4个新的烷基修饰磷酸残基的亚磷酸酰胺单体, 其结构经1H NMR和31P NMR表征. 利用这些单体合成模型序列5'-dTTTx TT-3', 考察了单体及寡聚核苷酸序列在DNA/RNA合成条件下的稳定性, 提出了固相合成含有烷基修饰磷酸残基的寡聚核苷酸序列裂解及脱保护条件.     

具有新型核心结构的肽类BACE1抑制剂的设计、合成及活性评价

以KMI-008为先导化合物,4-羟基或氨基取代的脯氨酸模拟其Pns,设计并合成了19条肽序列,用时间分辨荧光法测定目标肽体外对BACE1的抑制作用. 所合成化合物对BACE1有一定的抑制作用,其中两个化合物(LK-MX-41、LK-MX-42)与先导化合物活性相近,其核心结构由L-Phe-D-Pro组成,可以模拟BACE1的催化中心与底物相互作用的过渡态;含有该结构的肽序列,有可能成为研究肽类BACE1抑制剂的另一途径. 应用Autodock 4将所合成化合物与BACE1进行对接,结合体外活性测试结果对构效关系进行了初步探讨. 先导化合物及目标肽用固相法合成,经RP-HPLC测定纯度、ESI-MS确定相对分子量.     

重组人促红细胞生成素-α DNA适配体的活性高级结构特征

针对重组人促红细胞生成素-α(EPO-α)的最短适配体序列In27,使用表面等离子体共振、圆二色光谱及荧光光谱等多种技术,研究和明确了In27的活性与构型间的关系.结果表明,阳离子Na+的存在及其浓度是影响In27产生特异性亲和识别的关键因素;在Na+诱导下In27形成了平行/反平行的混合G四链体(GQ)构型;荧光探针硫磺素T(Th T)能特异性结合该混合构型,EPO-α的加入可与Th T形成竞争,从而便于利用Th T创建活性EPO-α的"光开关"型检测探针.     

芘基对在dsDNA中的构建:基于8-氮-7-去氮-2'-脱氧腺苷的7位取代及连接臂对荧光性质的影响

通过7-芘乙炔基-8-氮-7-去氮-2'-脱氧腺苷(2)和7-芘乙基-8-氮-7-去氮-2'-脱氧腺苷(3) 2个脱氧腺苷类似物在双螺旋DNA(ds DNA)中构建芘基对,同时保持2'-脱氧腺苷的碱基配对专一性,探讨了芘基对的多种组合在ds DNA中的荧光光谱变化及其与ds DNA形成和解离的关系. DNA双螺旋的热稳定性和圆二色光谱表征结果反映了连接臂与芘基在ds DNA大沟区的相互作用.芘基荧光光谱表明,化合物2在ds DNA中的荧光光谱反映了双螺旋的变化,PY02+D02在形成双螺旋前后发生了荧光猝灭,而PY03+PY05在形成双螺旋前后呈现荧光,这2个芘基对组合在含双螺旋结构域的功能核酸和生物传感器中具有潜在应用价值.     

细胞生长抑制剂Dolastatin 15类似物的合成及其活性研究

通过在细胞生长抑制剂Dolastatin 15(D15)的N端引入含环胺基的非天然氨基酸1~3, 赋予其构象限制和疏水性, 设计合成了21个结构类似物, 并进行了体外抑制肿瘤细胞生长的活性评价. 结果表明, 部分化合物显示出较好的抑制肿瘤细胞生长活性, 同时探讨了初步的构效关系.