新型甲氨蝶呤衍生物的合成

设计合成了新的甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)衍生物1～4, 在这些新化合物中, 将MTX分子中10-位对氨基苯甲酰谷氨酸砌块移植到4-位, 同时在6-位引入苯环芳香基以及甲基等基团. 生物活性测试结果显示, 化合物1～4具有与MTX相似的抑制iNOS活性的作用; 相对于MTX, 选测的化合物2和4明显地增强了抑制K-562白血病细胞株生长的活性. 本研究为进行MTX的结构修饰开辟了新途径, 2-氨基-4-[N-(对氨基苯甲酰谷氨酸)-基]-6-取代基蝶啶衍生物可成为潜在的抗肿瘤候选药物被进一步研究.     

5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物的合成及其血管紧张素Ⅱ受体拮抗活性研究

在对已上市及正在临床研究阶段的非肽类血管紧张素(A)受体拮抗剂的结构参数和定量构效关系研究的基础上,应用计算机辅助药物设计、生物电子等排及结构拼合等药物设计方法,设计并合成了16个结构全新的5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物,其结构经过IR,¹HNMR和MS确证.初步生物活性研究结果表明,部分目标化合物对A引起的兔胸主动脉环收缩反应具有显著的拮抗活性.构效关系分析提示,5-酰胺基-1H-咪唑并[5,4-b]吡啶类衍生物具有良好的A受体拮抗活性,N-苯基-1H-吡咯四氮唑基团可作为新型A受体拮抗剂设计的侧链替代结构.     

二芳基取代-1,2,4-三唑类化合物的合成及其抗炎活性研究

以选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂Celecoxib为先导,根据其构效关系和分子模拟研究结果,应用生物电子等排原理等药物设计方法,设计合成了19个结构全新的二芳基取代-1,2,4-三唑类衍生物,其结构经IR,¹HNMR,MS和元素分析确证.初步的药理试验结果表明,部分目标化合物具有一定的抗炎活性.     

具有一氧化氮合酶抑制剂活性的甲氨蝶呤衍生物

四氢生物蝶呤(Tetrahydrobiopterin,缩写为BH4)虽是第一个被鉴定的一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,缩写为NOS)重要辅酶[1],它在NOS中的作用仍没完全阐明,但研究己表明:BH4对NOS的稳定性有关,促进NOS达到最大催化活性[2],因此,BH4与NOS的结合区可作为选择性的药理干预靶点[3].另外,在蝶啶化学中有这样的规律:2,4-二氨基蝶啶是2-氨基-4-羟基蝶啶(即蝶呤)的拮抗剂[4],甲氨蝶呤(Methotrexate,缩写为MTX)属于前者,BH4属于后者,故MTX在NOS的BH4结合区域中有与BH4竞争和NOS结合的作用,显然MTX对NOS的活性有抑制作用,现己证实:MTX是NOS抑制剂[5].     

4-取代-3-烷基-4,5-二氢-1-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-三唑-5-酮的合成及生物活性

为寻找活性强、作用时间长的新型非肽类血管紧张素II AT₁受体拮抗剂, 从易得原料3-烷基-4,5-二氢-1-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-三唑-5-酮出发, 经过N-烃化反应、1,3-偶极反应、氢解、水解和酰化等反应, 合成得到一系列4-取代-3-烷基-4,5-二氢-1-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,4-三唑-5-酮类衍生物, 总收率为58%～87%, 其结构经IR, ¹H NMR, MS和元素分析确证. 初步药理试验结果表明: 所有目标化合物均有一定的AT₁受体拮抗活性, 其中化合物12d抑制AII诱导的兔主动脉环收缩的IC₅₀值为4.0×10^－9 mol/L, 与阳性药坎地沙坦(candesartan)相当, 具有进一步的研究意义.