新型2-氨基苯并咪唑类EGFRT790M抑制剂的合成及其生物活性

以1-氟-2-硝基芳烃和反式-4-氨基环己醇盐酸盐为原料,经亲核取代、还原、环化及缩合等反应合成了15个新型的2-氨基苯并咪唑类EGFR^T790M抑制剂(6a~6o),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。分别采用ELISA法和SRB法测定了6a~6o的体外酪氨酸激酶抑制活性和体外抗肿瘤活性。结果表明：6l对EGFR^T790M/L858R的抑制活性最好,其IC₅₀为45.6±18.8 nmol·L^-1,优于先导化合物N-{1-[(1R,4R)-4-羟基环己基]-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(6,IC₅₀为136.7±9.1 nmol·L^-1),且对EGFR^T790M的选择性高达219倍;6a, 6e, 6h和6i对人肺腺癌细胞(NCI 1975)的抑制活性较好,其IC₅₀值分别为1.929±0.347, 2.168±0.819, 2.335±0.787和1.930±0.529 μmol·L^-1,优于先导化合物6(2.653±1.395 μmol·L^-1)。