β-多肽聚合物的优化合成及其抗菌活性

为了解决不同结构的β-内酰胺单体由于反应活性差异而可能出现的聚合反应不完全的问题,选择了侧链带有疏水性基团、反应速率慢的β-内酰胺单体3,3,4,4-四甲基-2-氮杂环丁酮(TM)和侧链带有正电荷的β-内酰胺单体4-[(叔丁氧羰基氨基)甲基]-3-甲基-2-氮杂环丁酮(MM)制备得到β-多肽聚合物,通过考察反应物浓度、反应溶剂类型、引发剂类型等因素来优化聚合反应。实验结果表明,相对于目前常用的以锂作为反离子的引发剂,以钾作为反离子的引发剂可提高β-多肽聚合物的聚合反应速率和难聚合单体的转化率,增加反应物浓度和优化溶剂体系均可改善聚合反应速率。通过测定优化条件下所得聚合物的最小抑菌浓度(ρMIC),观察到聚合物对某些微生物的抗菌活性有所提高。     

模拟宿主防御肽的尼龙3抗菌聚合物结构设计、合成及活性研究

微生物感染一直是人类健康的严峻挑战,传统抗生素几乎不可避免地使微生物产生耐药性,因此亟待开发既对耐药细菌、真菌有活性,又不易使微生物产生耐药性的新型抗菌剂.宿主防御肽(host defense peptide,HDP)几乎存在于各种生命形式中并表现出广谱抗菌活性和不易使微生物产生耐药性的特点,近年来作为对抗微生物耐药性的新途径被广泛研究.为解决HDP自身稳定性差(容易被蛋白酶水解)的缺点,多个研究组相继开展HDP模拟物的研究,希望在改善抗菌剂稳定性的同时保持抗菌活性.尼龙3聚合物(β-多肽)是模拟HDP的一类代表性抗菌聚合物.尼龙3聚合物通常由一个亲水性/正电荷亚基和一个疏水性亚基通过不同比例组合来模拟HDP的2个关键性结构特点:正电荷和两亲性结构.通过优化端基基团和聚合物长度、变化亚基的化学结构、探索优化的亲水性/正电荷与疏水性亚基组合以及调节亚基在聚合物中的比例,发现了对多个耐药菌菌株具有高活性和高选择性的尼龙3聚合物.尼龙3对细菌营养细胞和稳定的孢子都显示了活性,同时尼龙3也对游离真菌细胞和真菌生物膜都表现出选择性抗菌活性.这些发现提示了尼龙3对抗微生物耐药性的潜力以及尼龙3作为新型抗菌剂的可能应用.     

双噁唑啉接枝的氨基酸聚合物作为手性催化中心在不对称Henry反应中的应用

通过控制聚合单体L-谷氨酸-γ-乙酯和DL-半胱氨酸以及聚合过程中引发剂与单体的比例,制备了一系列溶解性能不同的氨基酸聚合物.利用其作为负载手性配体的载体,通过双噁唑啉配体上的双键和聚合物上巯基的加成反应,合成了一系列双噁唑啉接枝氨基酸聚合物.将合成的聚合物作为可回收的手性催化剂用于催化不对称Henry反应,反应选择性(e. e.值)在50%～90%之间,产率在67%～95%之间.该催化剂可以循环使用至少7次而不需要经过重新活化.     

具有高效抗真菌活性的β-氨基酸聚合物

通过模拟带有正电荷和两亲性结构的天然宿主防御肽(HDPs)，采用β-氨基酸N-硫代羧基酸酐(β-NTA)开环聚合方法，将不同比例正电荷单体N(α)-Z-DL-2,3-二氨基丙酸N-硫代羧基酸酐(DAP)和疏水性单体3-氨基-2-(苯基)丙酸N-硫代羧基酸酐(Ph)进行共聚，得到了系列两亲性β-氨基酸聚合物(DAP_xPh_y)₂₀。通过核磁共振氢谱仪(¹H-NMR)和凝胶渗透色谱仪(GPC)对其链长和结构进行表征。结果表明：(DAPx Phy)20聚合物具有高抗白色念珠菌活性，最低抑菌浓度(MIC)为1.56～12.5μg/mL，且该聚合物在200μg/mL质量浓度下未对人血红细胞和成纤维细胞造成明显毒性。     

具有高效阳性菌抗菌活性的合成多肽聚合物研究

合成了具有抗菌活性的β-氨基酸聚合物,采用核磁共振和凝胶渗透色谱表征聚合物的数均分子量,通过最低抑菌浓度实验测试了β-氨基酸聚合物对多种革兰氏阳性菌(包括多株耐药菌)的抗菌活性,并开展了可能的耐药性研究。通过细胞膜去极化实验和扫描电子显微镜探究了抗菌聚合物对革兰氏阳性菌,尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌机理。结果表明,β-氨基酸聚合物通过作用于细菌的细胞膜杀死革兰氏阳性菌从而获得高效的抗菌活性,其对枯草芽孢杆菌的抗菌活性最好,最低抑菌浓度为3.13μg/mL。金黄色葡萄球菌对β-氨基酸聚合物不产生耐药性,但在相同条件下测试的对照抗生素诺氟沙星的最低抑菌浓度增加了124倍,表明细菌对抗生素很快产生了耐药性。