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分析了包含静电能(ΔEele)、去水化自由能(ΔGACE)以及范德华能(ΔEvdw)的打分函数在蛋白质-蛋白质对接中评价近天然构象的能力.对17种蛋白质复合物对接体系进行打分的结果表明,包含范德华能的打分函数(ΔEele+ΔGACE+ΔEvdw)比通常的打分函数(ΔEele、ΔGACE、ΔEele+ΔGACE、ΔEele+ΔEvdw、ΔGACE+ΔEvdw)具有更好的区分近天然构象的能力.进一步的研究表明,优化(EM)对接体系后再进行打分,上面几种打分函数对对接结构的评价效果都有不同程度的改善,其中打分函数(ΔEele+ΔGACE+ΔEvdw)有更明显的改善.为了进一步确定候选结构中的近天然构象,以一种蛋白质复合物为例,对候选结构进行分子动力学(MD)模拟,根据MD轨迹中构象相对于初始构象的平方平均偏差(MSD)随时间的变化来辅助打分函数排除错误构象,得到了较好的结果. 相似文献
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用"相对熵"作为优化函数,提出了一个有效快速的折叠预测优化算法.使用了非格点模型,预测只关心蛋白质主链的走向.其中只用到了蛋白质主链上的两两连续的Cα原子间的距离信息以及20种氨基酸的接触势的一个扩展形式.对几个真实蛋白质做了算法测试,预测的初始结构都为比较大的去折叠态,预测构象相对于它们天然结构的均方根偏差(RMSD)为5~7 A.从原理上讲,该方法是对能量优化的改进. 相似文献
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钙释放激活的钙通道(CRAC)是非兴奋性细胞中钙离子内流的主要途径. 然而,CRAC激活过程受到多种因素的调控,研究的主要困难在于该通道蛋白的孔结构Orai及其激活蛋白STIM复合体的结构复杂,难以在原子尺度上通过实验观察到完整的激活及失活过程. 电生理和生化实验表明,与野生型Orai孔道的开启需要STIM蛋白激活不同,Orai蛋白上某些氨基酸的突变会导致其变成自发开启的状态. 因此,研究者普遍使用处于自发开启状态的通道突变体,通过研究突变体的结构和电生理性质,推测野生型孔道在生理条件下可能的激活机制,并提出了不同的调控机制模型(Biopolymers 111,e23392 (2020)). 然而,突变体是否可以真实地反映CRAC通道的激活机理还存在一些不确定性. 本文采用微秒级分子动力学模拟,结合自由能计算和基于电扩散连续模型的有限元分析,系统性地探索了三种处于激活状态的dOrai突变体(G170P、H206A和P288A)的结构及动态变化、离子通过自由能及电流电压曲线,并与以往工作中对于其它突变体(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110,17332 (2013);J. Phys. Chem. B 118,9668 (2014))以及野生型处于开启状态的一种可能的结构模型(iScience 16,356 (2019))进行比较. 计算结果表明,三种突变体的孔道结构均呈现出扩张的趋势,孔道内水分子的有序排布程度降低,从而显著降低了阳离子在孔道内扩散的自由能. 但不同的dOrai突变体采用了不同的模式来保持其通道处于激活状态. 具体的说,G170P突变体通过引入脯氨酸使直接形成孔道的跨膜螺旋TM1发生显著弯曲,从而有效增大孔径. H206A和P288A突变体都是通过别构效应间接地改变孔道结构:其中H206A 通过在TM1外侧的跨膜螺旋TM2上引入侧链较小的丙氨酸而破坏同一条链上TM1和TM2间的堆积作用,引起TM1的扩张;而P288A的突变位点处于孔道蛋白最外侧的跨膜螺旋TM4上,减小TM4的弯曲程度,并进一步将构象变化传递到孔道中心的TM1,从而使得孔径增大而激活通道. 因此,虽然三个突变体均可以导致Orai孔道的自发激活,但突变位点各不相同,导致构象变化的分子机制也各有差异. 此外,与野生型dOrai通道处于激活状态的结构模型相比,上述突变体的孔道结构、整流性质和阳离子选择性都有明显差异. 因此,对于突变体的研究可以为理解Orai 通道的激活机制提供信息,但并不能真实地反映生理条件下由激活蛋白STIM调控的Orai通道的门控过程. 相似文献
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用分子动力学(MD)模拟方法设计了两个模拟时间为600ps的对比计算机模拟 实验,研究了R6态的胰岛素六聚体在水溶液中的稳定性以及苯酚和锌离子对结构稳 定性的影响。通过对MD模拟所得到的轨迹的分析发现,在维系胰岛素六聚体稳定性 的因素中,静电相互作用和氢键起着主要的作用。对于包含锌离子和苯酚的体系。 胰岛素六聚体的稳定性得到了增强;对不含锌离子和苯酚的关系,胰岛素六聚体的 稳定性明显减弱,在这种情况下,胰岛素六聚体还表现出解聚的倾向。这些模拟结 果与实验观测结果相吻合。 相似文献
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