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本文基于Hill 动力学与 Michaelis-Menten 方程,建立理论模型研究肝癌(HCC)进展过程的微环境中,糖原合酶激酶3(GSK3)介导的胰岛素对糖原代谢的抑制调节,以及 P53 蛋白恢复调节糖原代谢异常的作用。分析了胰岛素激活 AKT 激酶影响 GYS2 磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性,以及 P53 通过抑制 AKT,对 GYS2 磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性异常的调节恢复特性。研究发现,胰岛素激活并提升 AKT 的表达水平,经过 AKT 的催化作用,GSK3 的表达被抑制减弱,进而增强了 GYS2 的磷酸化和失活。在胰岛素浓度较低的情况下,GYS2 去磷酸化激活的昼夜节律性会被改变,进而改变了 GYS2 昼夜节律的合成规律。在较高胰岛素浓度条件下,去磷酸化的 GYS2(dGYS2) 随时间演变的周期振荡性会被极大地改变,GYS2 昼夜节律的合成规律被破坏。改变 P53 的表达水平,我们发现,P53 对较低和较高胰岛素浓度条件下 dGYS2 异常的昼夜节律演化性,有明显的调节恢复作用。通过 P53 的调节,dGYS 随时间演化异常紊乱的昼夜节律性被还原,GYS2 恢复昼夜节律的合成。理论结果符合实验,并进一步分析了 GSK3 介导的胰岛素调节 GYS2 磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性的调节机理,以及 P53 对GYS2 磷酸化/去磷酸化转变异常的调节恢复特性,进而揭示了 HCC 发生发展的一种致癌、抑癌机理,可为设计阻断致癌转变的通路治疗方案提供理论依据。 相似文献
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本文基于质量作用动力学与Michaelis-Menten方程建立理论模型,研究胰岛素异常积累诱发转移性致癌通路激活特性.理论模型考虑胰岛素通过激活PI3K-AKT-mTOR信号传导途径调控AKT-MDM2-P53-PTEN信号通路,以及胰岛素异常积累诱发JAK2/STAT5转移性致癌通路信号激活特性.研究发现,在JAK2/STAT5通路信号传导过程中,酪氨酸磷酸化的STAT5单体迅速转化为STAT5二聚体.随着异常胰岛素积累的增加,磷酸化的STAT5二聚体、酪氨酸磷酸化STAT5二聚体表达水平进一步提升.由此表明了,异常胰岛素积累诱发JAK2/STAT5转移性致癌通路激活.胰岛素异常积累通过直接提升JAK2的表达,导致了AKT的表达异常升高,致使细胞糖原代谢紊乱,P53蛋白抑癌作用降低,促进的癌症的发生发展. miR-378作为非常重要的抑癌因子,在JAK2/STAT5转移性致癌信号通路信号作用下,miR-378的抑癌效应被明显削弱,由此也表明了转移性癌症的复杂性.通过分析模型中各参数的敏感性,确定了JAK2/STAT5信号通路创设致癌微环境的灵敏性.本文理论结果符合实验理论观测,可为... 相似文献
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