治疗非小细胞肺癌脑转新药:Zorifertinib

新药Zorifertinib是阿斯利康公司针对非小细胞肺癌(NSCLC)脑转研发的一种表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI),对EGFR 19外显子缺失和EGFR 21外显子L858R突变有高选择性和高抑制性,相较于其他EGFR-TKIs的突出优势是具有优秀的血脑屏障渗透性。临床研究表明Zorifertinib可以在脑内达到等同血浆的药物浓度,有效抑制脑内肿瘤生长,减少脑内肿瘤面积,并且预防脑内肿瘤形成。本文将对该新药的作用机制、研发历程、药代动力学、临床研究和安全性进行综述,为广大研究者以及今后的临床应用提供参考。     

磁性铁氧化物纳米粒子在药剂学上的应用

磁性铁氧化物纳米粒子(MIONPs)是近几十年发展起来的一种具有磁靶向性的纳米材料,其以良好的磁靶向性、小尺寸效应、生物相容性等特点在生物医学领域具有很好的应用前景,尤其在药剂学领域的应用已经成为一个重要的研究方向。本文在总结近年来国内外有关多功能MIONPs研究成果的基础上,阐述了各种铁氧化物纳米粒子在药剂学领域的应用,主要包括MIONPs的智能载药靶向控释、对特殊药物的靶向负载、降低身体的多药耐药性(MDR)、加强药物治疗效果、载药穿透血脑屏障(BBB)等;并讨论了当前应用中的优点和不足。最后,展望了其在药物、药剂学领域的应用前景并指出了一些亟待解决的问题。     

稀土神经毒性研究

稀土是我国特有的优势资源,在工农业和医药等行业有着广泛的应用,随之带来了稀土的环境和药物毒性等问题.其中一个受到公众广泛关注的是＂稀土是否具有神经毒性＂的问题.在过去的十年内,人们在稀土神经效应及其机制上的研究上取得了重大的进步.本文总结了在稀土能否透过血脑屏障、稀土对神经系统的生物效应、稀土对神经细胞的作用及其分子机制等方面的进展,对如何进一步研究确认稀土的神经作用进行了讨论.     

CT血流灌注结合血脑屏障标志蛋白对中毒性休克患者神经元损伤的评价价值

选择2017年12月~2018年11月我院收治的100例经临床确认的中毒性休克患者的临床资料,所有患者均进行CT血流灌注成像检查,原始图像经工作站自带的脑灌注软件处理后产生灌注参数伪彩图像,测量病变侧及对侧大脑半球多个解剖部位的脑血流量(CBF)、脑血容量(CBV)、平均通过时间(MTT)、达峰时间(TTP)等灌注参数,计算病变侧/对侧的对比值(rCBF、rCBV、rMTT、rTTP)。并使用免疫组学方法检测不同患者外周血及脑脊液中血脑屏障通透性与紧密连接蛋白claudin-5、occludin、ZO-1、JAM-1、NOS和NSE的表达水平变化,并比较灌注参数与血脑屏障标志蛋白水平的相关性。结果显示,观察组患者外周血及脑脊液rCBF显著下降,rTTP降低,rPS升高(P<0.05),但两组rMTT、rCBV比较,差异无统计学意义(P>0.05)。观察组患者外周血及脑脊液claudin-5、occludin、ZO-1、NOS显著下降,JAM-1、NSE明显升高(P<0.05)。观察组claudin-5、occludin、ZO-1和NOS与rCBF、rTTP呈正相关,与rPS呈负相关;JAM-1和NSE与rCBF、rTTP呈负相关,与rPS呈正相关。rCBF、rTTP、JAM-1、NSE与神经元损伤程度呈正相关,claudin-5、occludin、ZO-1和NOS与神经元损伤程度呈负相关。上述结果表明CT血流灌注参数结合血脑屏障标志蛋白可有效评估中毒性休克患者神经元损伤程度,值得推广和应用。     

经颅聚焦超声联合微泡开放血脑屏障的数值仿真研究

近年大鼠等动物实验表明经颅聚焦超声联合微泡技术可无创开放血脑屏障实现药物递送,但在临床治疗时由于人体头颅非均质结构及其高声衰减特性,需优化超声经颅聚焦参数和微泡参数。本文基于人头颅CT数据、82阵元相控换能器和血管建立了三维数值仿真模型,研究超声及微泡参数对机械指数和靶区声发射的影响,评估血脑屏障开放程度及组织损伤的可能性。结果表明,声功率和微泡初始密度增大,机械指数和宽带噪声强度增大;频率增大,稳态空化强度增大;当微泡初始半径大于5μm时,稳态空化显著增强。该研究结果为经颅聚焦超声联合微泡技术诱导可控的BBB开放及安全有效递送治疗药物提供了理论数据和技术参考。     

血脑屏障药物筛选模型的建立及丹参活性成分筛选分析

ECV304细胞在C6细胞的诱导下生长,通过细胞培养时间优化、渗透系数测定和细胞形态学观察等,建立ECV304/C6共培养血脑屏障(BBB)药物筛选模型.将该模型应用于从丹参提取液中筛选可能作用于中枢神经系统(CNS)的活性成分,结合液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)分析,发现丹参提取液中至少有16种成分能够穿越BBB模型,其中4种成分被确认为隐丹参酮、丹参酮Ⅰ、丹参素和原儿茶酸.通过定量构效关系(QASR)分析,进一步从理论上证明所确认的4种化合物均符合CNS靶向药物的特征.研究结果表明,ECV304/C6共培养BBB模型能够在模拟生理状态下从中药复杂体系中筛选分离跨越BBB的活性成分组,可用于CNS药物开发的早期快速筛选,服务于中药现代化研究.     

一种新型磁性纳米基因载体的制备与表征

制备了一种新的基因载体材料———赖氨酸修饰的壳聚糖(CTS-lys)包裹的磁性纳米颗粒. 优化制备了CTS-lys原料, 红外(IR)和核磁(1H-NMR)检测结果表明壳聚糖的大量氨基被赖氨酸修饰. 通过共沉淀方法, 制备了赖氨酸修饰的壳聚糖磁性纳米颗粒(CTS-lys-MNPs). 利用透射电镜(TEM)、激光粒度分析仪、磁力计(VSM)和X射线衍射(XRD)对CTS-lys-MNPs进行了表征, 并通过U293细胞, 研究了CTS-lys-MNPs的细胞毒性. 结果表明, CTS-lys-MNPs的平均粒径为100 nm, 具有较好的超顺磁性和较低的细胞毒性; 在此基础上, 通过凝胶电泳实验观察了CTS-lys-MNPs和DNA的结合情况, 并通过单光子发射型计算机断层显像仪(SPECT) 研究了CTS-lys-MNPs和DNA的复合物在动物体内跨越血脑屏障的能力. 结果表明, CTS-lys-MNPs 是一种较好的磁靶向基因载体并能成功地跨越血脑屏障.     

纳米银颗粒通过血脑屏障中剂量-效应关系的初步研究

目的:本文研究了纳米银颗粒通过血脑屏障的剂量-效应关系,并对其通过血脑屏障的机理进行了初步推测。方法:研究中先建立了一个体外血脑屏障模型,再以纳米银颗粒为试验样品、微米银颗粒为对照样品,将不同浓度(25~400μg.mL-1)的试样和对照样加入体外血脑屏障模型中共同培养4 h,之后利用ICP-MS测定通过血脑屏障的银颗粒百分比,并采用TEM观察BBB细胞的超微结构。结果:在相同剂量下,只有纳米银颗粒能通过血脑屏障;当纳米银颗粒的剂量小于100μg.mL-1时,血脑屏障结构完整,有约2%纳米银颗粒通过血脑屏障;当纳米银颗粒剂量在100~400μg.mL-1的范围内时,随纳米银颗粒剂量增加,纳米银颗粒通过血脑屏障的比率也会相应增加,而且血脑屏障结构被破坏的程度也相应增加。纳米银颗粒剂量为400μg.mL-1时,有约15%的纳米银颗粒通过了血脑屏障。结论:初步推断,在剂量较低时,纳米银颗粒主要通过"细胞转运机理"通过血脑屏障,当剂量大到足以对脑毛细血管内皮细胞产生足够的细胞毒性时,"细胞毒性机理"将起主要作用。这也提示我们,即使剂量很小,纳米银颗粒仍能通过血脑屏障。因此在使用含有纳米银颗粒的医用产品甚至保健品时应持谨慎的态度。     

6-(烷胺酰肼基)-1-氮杂苯并蒽酮衍生物的合成及生物活性研究

以对氯苯乙胺和邻苯二甲酸酐为原料,设计合成了一系列新的6位取代的1-氮杂苯并蒽酮衍生物.并对所合成衍生物的抑制乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶诱导的Aβ聚集活性进行了评价.合成的衍生物表现出中等的胆碱酯酶抑制活性,大部分化合物的抑制IC50值处于微摩尔浓度水平.动力学研究表明,衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制类型属于非竞争性抑制.所有化合物表现出有意义的乙酰胆碱酯酶诱导的Aβ聚集抑制活性,其抑制率在35.2%~62.2%之间.而且,合成的18个新衍生物中有11个化合物能够透过血脑屏障进入中枢神经系统.