二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶类衍生物作为集落刺激因子-1受体激酶抑制剂的分子对接和定量构效关系研究

集落刺激因子-1受体激酶（CSF-1R）属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员，其在调控单核巨噬细胞系中发挥重要作用。CSF-1R及其配体异常表达与肿瘤发展过程密切相关。因此，CSF-1R信号传导可成为抗肿瘤治疗的有吸引力的靶标。本文用比较分子场分析法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）研究了54个二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶类CSF-1R激酶抑制剂的三维定量构效关系（3D-QSAR）。基于配体叠合，CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数（q2）分别为0.725和0.636，拟合验证系数（r2）分别为0.960和0.958，结果表明这两种模型均具有较好的预测能力。所建模型的等势图能直观反映分子不同取代基对活性的影响，其中立体场和疏水场对活性的贡献较大。通过分子对接研究显示，氨基酸残基Cys666、Asp796在配体和受体结合过程中产生作用，分子对接的结合模式与3D-QSAR得到的结果一致。这些信息为进一步优化CSF-1R激酶抑制剂提供了理论基础。     

新型嘧啶单环类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性研究

以课题组前期设计合成的非经典叶酸拮抗剂6-(4'-甲基苯乙基)-N5-氯乙酰基-2,4-二氨基哌啶并[3,2-d]嘧啶(wm-8.2)为先导化合物,将wm-8.2中的哌啶并嘧啶双环结构简化为嘧啶单环结构,以提高分子柔韧性并简化分子结构,根据6-位空间占位设计6-H和6-甲基两个系列,考察了不同桥链长度和不同芳香杂环侧链对抗肿瘤活性的影响.同时对具有叶酸抑制剂分子结构特征的关键中间体进行活性对比测定,研究了N(5)位氯乙酰基对活性的影响.两个系列目标化合物和关键中间体共36个化合物的结构均经1H NMR,13C NMR和MS确证.生物活性测定表明,6位为甲基的化合物中,具有三碳桥链及对甲基苯环侧链的6-甲基-2,4-二氨基-5-(N-(4-甲基苯基)丙基-N-(2-氯乙酰基))氨基嘧啶(6b-3)具有最好的HL-60、A549和HCT116细胞增殖抑制活性,IC50分别为0.25,0.83和0.63μmol?L^-1.化合物6b-3在N(5)位氯乙酰基取代之前的关键中间体6-甲基-2,4-二氨基-5-(N-(4-甲基苯基)丙基)氨基嘧啶(5b-3)具有最优的二氢叶酸还原酶抑制活性.总结了化合物的构效关系,并用计算机模拟进行了阐释.     

金纳米粒子分光光度法测定药物中甲氧苄啶

利用柠檬酸还原HAuCl_4合成带负电荷的Au纳米粒子(Au NPs),在酸性条件下,带正电荷的甲氧苄啶可与带负电荷的Au NPs发生静电吸引导致Au NPs聚集,溶液颜色由酒红色变为蓝色。据此,建立了检测甲氧苄啶的新方法。在柠檬酸钠-HCl缓冲溶液(pH=3.95)中,反应50 min后,648 nm波长处吸光度与甲氧苄啶浓度在10～150 mg/L范围内成正比关系,检出限为3.5 mg/L。该方法操作简单快速,无需昂贵复杂仪器。可用于片剂中甲氧苄啶的测定,回收率在97.7%～104.1%之间。     

基于拉曼光谱的苹果中农药残留种类识别及浓度预测的研究

应用拉曼光谱技术结合化学计量学方法能有效的实现果蔬中农药残留的定性定量分析。本研究借助实验室自主研发的拉曼光谱检测系统,对苹果中溴氰菊酯和啶虫脒的快速无损识别和检测进行了探索。定性分析时将拉曼峰574和843cm-1分别作为识别溴氰菊酯和啶虫脒的拉曼指纹,当苹果中的溴氰菊酯和啶虫脒残留的含量分别为0.78和0.15mg·kg-1时,两种农药的特征峰仍清晰可见。定量分析首先对光谱进行多种预处理(Savitzky-Golay平滑、一阶导、二阶导、基线校准、标准正态变量变换),结合偏最小二乘法分别建立苹果中溴氰菊酯和啶虫脒含量的定量模型。结果表明,采用8次多项式拟合进行基线校准的预处理方法效果最好,对于溴氰菊酯,偏最小二乘模型预测值与气相色谱法测定值的相关系数和预测均方根误差分别为0.94和0.55mg·kg-1,对于啶虫脒,其偏最小二乘模型的相关系数与预测均方根误差分别为0.85和0.12mg·kg-1。本研究证实了利用拉曼技术对苹果农残进行无损检测的可行性,使用该方法进行检测时,在光谱测定前不需要进行前处理,光谱测定后样品无任何损伤,该技术实现了果蔬农残的现场检测,可在检测部门、果蔬加工企业、超市、市场等场所得到推广使用,为果蔬品质安全提供了一种无损、快速和环保的检测方法。     

2-(芘-1-基)-1,8-萘啶的合成、理论计算及超快三阶非线性光学响应

合成了一个供体-受体(D-A)型含芘萘啶衍生物2-(芘-1-基)-1,8-萘啶(PN)。 通过核磁共振波谱(NMR)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)、液-质联用仪(LC-MS)表征了其结构。 通过电子光谱和Z-扫描技术方法分别研究了化合物PN的线性光学性质和三阶非线性光学吸收,采用综合热分析方法测定了它的热稳定性。 结果表明,在532 nm、180 fs条件下,PN的三阶非线性吸收行为为反饱和吸收,其吸收系数为β=9.0×10^-14 m/W,显示出超快三阶非线性光学响应。 运用密度泛函理论方法计算了分子轨道能量、极化率和超极化率,结果表明电子转移能够在分子内部进行。 2-(芘-1-基)-1,8-萘啶的紫外光谱在450 nm以上无吸收,在非线性光学吸收、激光防护、吸收型光开关或双稳器件等方面可作备选材料。     

Study on the Interaction between a Kind of Thieno[2,3-d] Pyrimidin-4(3H)-one and Bovine Serum Albumin by Fluorescence Spectrometric Method

用荧光光谱法研究了在生理条件下,3-对氯苯基-2-(4-叔丁基苯氧基)-3'-氧环己烷并噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(PTP)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用.实验表明,PTP主要以静态猝灭方式使BSA荧光强度显著降低.计算了不同温度下二者的结合常数和结合位点数,并根据热力学参数确定了PTP与BSA之间的作用力主要为氢键或范德华力.根据F(o)rster非辐射能量转移机理,测定了PTP与BSA相互结合时的作用距离,并用同步荧光技术讨论了其衍生物对BSA构象的影响.     

1,8-萘啶衍生物分子结构与理论电子光谱

采用密度泛函理论B3LYP/6-31G(d)方法优化计算4种2,4-二甲基-7-氨基-1,8-萘啶衍生物分子结构,探讨了其分子结构与前线分子轨道、能量的关系。运用含时密度泛函理论(TD-DFT)计算了它们的气相和溶液相电子光谱,研究了溶剂模型和计算方法对理论光谱的影响。计算结果表明,4种萘啶衍生物均含离域π键,HOMO与LUMO能级差ΔE较小,且大小顺序与它们的最大吸收波长实验值变化趋势一致。理论电子光谱证实,1,8-萘啶衍生物的吸收光谱随共轭性增强逐渐红移,最大吸收源自于HOMO→LUMO的π→π*电子跃迁。PCM-B3LYP/6-31+G(d)计算结果与实验值相比,最大吸收波长分别相差2.6,10.3,5.3和6.9 nm,能量相差0.03,0.09,0.04和0.08 eV。因此,在考虑溶剂效应条件下,采用B3LYP/6-31(d)方法优化分子构型和TD-DFT方法获得的电子光谱与实验光谱具有一致性。     

杀螟丹中间体与异构体互变[JZ]异构理论研究

研究了合成杀虫剂杀螟丹的关键中间体2-N,N-二甲胺基-1,3-二硫氰基丙烷(有效体)及其异构体1-N,N-二甲胺基-2,3-二硫氰基丙烷(无效体)互变异构反应中溶剂和温度的影响.  采用密度泛函理论B3LYP/6-31G(d)方法研究了其在气相中的反应机理, 确定了相应的过渡态和反应活化能.  量子化学计算结果表明, 反应首先通过分子内亲核取代环化生成吖丙啶鎓盐活性中间体, 硫氰基进攻N-三元环中间体过程中发生了分子内重排转位, 转化为异构体. 采用极化连续(Polarizable continuum model, PCM)模型研究了反应体系在甲苯、氯仿、丙酮、乙醇、甲醇、乙腈和DMSO溶液中的溶剂效应. 结果表明, 该重排反应溶剂化效应非常明显, 极性溶剂有利于过渡态的稳定, 降低反应活化能, 提高反应速率. 理论研究结果与实验观察结果相符, 很好地解释了有关实验现象.     

含嘧啶氨基的三氨基取代三嗪衍生物的设计、合成及抗苹果树腐烂病菌活性

依据三嗪和嘧啶衍生物的抗菌特性以及生物活性叠加原理,以三聚氯氰为起始原料,设计、合成了系列新的含嘧啶氨基的2,4,6-三氨基取代-1,3,5-三嗪化合物.化合物的结构经1H NMR,ESI-MS和元素分析等表征.化合物的抗苹果树腐烂病菌活性测试结果表明,大部分化合物对苹果树腐烂病菌具有显著的抑制作用,如化合物2aa,2...