ω-芋螺毒素的定量构效关系与虚拟筛选

ω-芋螺毒素属于海洋生物活性多肽,由24-31个氨基酸残基组成.特异性作用于电压敏感的钙离子通道(VGCCs),能够直接开发成药物或作为先导化合物进行新药开发.本文应用新型氨基酸残基结构描述符cscales和遗传偏最小二乘算法,对ω-芋螺毒素进行定量构效关系(QSAR)研究,并设计、构建了容量为2244个化合物的N-型和P/Q-型VGCC拮抗剂虚拟组合多肽库,然后分别采用QSAR模型预测和相似性搜索方法对组合多肽库进行了虚拟筛选.研究结果表明,建立的N-型和P/Q-型VGCC拮抗剂QSAR模型均具有较好的预测能力,交叉验证相关系数(CV-r2)均大于0.89.主成分分析和聚类分析结果表明,虚拟组合多肽库中化合物具有较好的结构多样性和差异性.通过虚拟筛选,得到了具有高预测活性的6个N-型和19个P/Q-型钙离子通道拮抗剂,为进一步的合成和活性评价奠定了理论基础.同时,本文建立的多肽QSAR预测模型和虚拟筛选策略,为其它多肽类化合物的定量构效关系研究和虚拟筛选提供了参考.     

分子旋光度的密度泛函计算及Soman绝对构型确定

手性化合物绝对构型的确定一直是有机化学特别是手性药物合成研究过程中经常遇到的问题之一. 利用密度泛函DFT/B3LYP量子化学计算方法, 通过计算两种已知旋光度分子的旋光度, 确认计算条件和验证计算结果的可靠性, 并将此方法应用于Soman旋光度的计算. 结合文献报道的Soman分子实验旋光度测定结果, 首次采用理论计算方法确定了梭曼(Soman)分子四个异构体的绝对构型, 分别为P(R),C(S)-Soman→P(＋)C(＋), P(R),C(R)-Soman→P(＋)C(－), P(S),C(S)-Soman→P(－)C(＋), P(S),C(R)-Soman→P(－)C(－).     

鱼腥藻毒素类似物的合成研究

托品酮为原料经过八步和十步反应合成了一类新的双环生物碱, 3-甲氧羰基-4-甲基-9-氮杂双环[4.2.1]壬-3-烯和3-乙酰基-4-甲基-9-氮杂双环[4.2.1]壬-3-烯。合成的关键步骤是环烯醇磷酸酯与二甲基铜锂的加成-消除反应, 在低温下可以达到高的选择性, 脱N-甲基反应采用氯甲酸2, 2, 2-三氯乙基酯在温和条件下进行。     

α2A肾上腺素受体的同源模建及与Yohimbine的对接研究

通过对比多个与α2A-肾上腺素受体同属G-蛋白偶联受体的视紫红质蛋白序列,选择以相似性最大的牛视紫红质蛋白为模板,同源模建了α2A-肾上腺素受体的跨膜结构,并在结构中找到了体积为0.090 nm3,已被报导的活性残基包围的活性位点.运用分子力学与动力学方法研究了此结构突变前后与抑制剂Yohimbine的对接情况,得到了与文献报道相吻合的结果.同时对接研究结果发现,在α2A-肾上腺素受体的结合位点周围的一个由色氨酸和两个苯丙氨酸组成的局部疏水区对抑制剂有稳定作用,并且天冬氨酸113作为氢键受体也对稳定抑制剂有重要作用.     

新型桶形芋螺毒素BtIIIB的分离纯化、氨基酸序列测定及二硫键定位研究

采用凝胶色谱、高效液相色谱等方法从栖息于我国南海的桶形芋螺的毒液中纯化出一个新的芋螺毒素BtIIIB．采用氨基酸组成分析、质谱分析和Edman降解测定BtIIIB为15肽, 其氨基酸序列为: CCELPCHGCVPCCWP．结构中含有6个半胱氨酸, 形成3对分子内二硫键．采用部分还原的方法, 分步还原毒素中的二硫键, 用氰基化试剂衍生生成巯基, 然后在碱性条件下将衍生的产物进行裂解, 用MALDI-TOF MS测定裂解后片段的分子量, 确定了其二硫键的配对方式为Cys¹-Cys¹³, Cys²-Cys⁹, Cys⁶-Cys¹²的部分交叉式结构, 是芋螺毒素中比较特别的配对方式．     

某些海生毒素(TTX、STX)对钠离子通道的作用研究

研究了河豚毒素（TTX）和石房蛤毒素（STX）及其衍生物的电子结构和分子构型．结果表明TTX中的胍基和半缩醛内酯环以及STX中的两个胍基均形成具有一个碳正电中心的两个高极性平面构型，三角形三个顶点的氮和氧原子分别带有大量负电荷．TTX和STX具有相似的电子结构和空间结构．对于TTX和STX及其衍生物的作用机理以及分子构型与毒性之间的关系也进行了讨论．     

液晶材料4-[2-（反-4-丙基环己基）]乙基氟苯的全合成研究

主要对向列型液晶材料4-[2-(反-4-丙基环己基)]乙基氟苯的全合成进行研究，设计和改进了合成反应的反应条件，提高了收率．最后一步酮基的还原成次甲基采用与乙二硫醇缩合后用Raney镍在无水乙醇条件下进行氢化还原和Wolff-Kishner黄鸣龙还原反应两种方法，都获得了高纯度的目标化合物。同时，通过使用DFT量子化学从头计算和实验的验证，解释了Wolff-Kishner-黄鸣龙还原反应在合成化合物1过程中产生副产物10(1-三缩乙二醇取代-4-反式-4'-丙基取代环己烷乙基苯)的原因．通过改进反应条件，将文献报道的一锅一步反应改成一锅两步反应，成功地合成了目标化合物，降低了生产的成本，产品气相色谱纯度达到98％以上，质量完全符合实际的使用要求。     

ω-芋螺毒素的定量构效关系与虚拟筛选

ω-芋螺毒素属于海洋生物活性多肽, 由24-31 个氨基酸残基组成. 特异性作用于电压敏感的钙离子通道(VGCCs), 能够直接开发成药物或作为先导化合物进行新药开发. 本文应用新型氨基酸残基结构描述符cscales和遗传偏最小二乘算法, 对ω-芋螺毒素进行定量构效关系(QSAR)研究, 并设计、构建了容量为2244 个化合物的N-型和P/Q-型VGCC拮抗剂虚拟组合多肽库, 然后分别采用QSAR模型预测和相似性搜索方法对组合多肽库进行了虚拟筛选. 研究结果表明, 建立的N-型和P/Q-型VGCC拮抗剂QSAR模型均具有较好的预测能力, 交叉验证相关系数(CV-r²)均大于0.89. 主成分分析和聚类分析结果表明, 虚拟组合多肽库中化合物具有较好的结构多样性和差异性. 通过虚拟筛选, 得到了具有高预测活性的6 个N-型和19 个P/Q-型钙离子通道拮抗剂, 为进一步的合成和活性评价奠定了理论基础. 同时, 本文建立的多肽QSAR预测模型和虚拟筛选策略, 为其它多肽类化合物的定量构效关系研究和虚拟筛选提供了参考.     

半胱氨酸肽片段连接法合成ω-芋螺毒素MVIIA

ω-芋螺毒素MVIIA是已上市的镇痛药Ziconotide的有效成分.采用标准Fmoc保护策略在聚苯乙烯树脂上合成ω-MVIIA比较困难,是固相合成中的"困难肽".本研究将ω-MVIIA分为N-端15肽硫酯和C-端10肽两个片段采用标准Fmoc保护策略分别合成,再通过半胱氨酸肽片段连接得到全长的ω-芋螺毒素MVIIA肽链.该方法提高了合成ω-芋螺毒素MVIIA产率.该研究为"困难肽"的合成提供了较好的参考方法.     

新型桶形芋螺毒素BtⅢB的分离纯化、氨基酸序列测定及二硫键定位研究

采用凝胶色谱、高效液相色谱等方法从栖息于我国南海的桶形芋螺的毒液中纯化出一个新的芋螺毒素BtⅢB.采用氨基酸组成分析、质谱分析和Ednan降解测定BtⅢB为15肽,其氨基酸序列为:CCELPCHGCVPCCWP.结构中含有6个半胱氨酸,形成3对分子内二硫键.采用部分还原的方法,分步还原毒素中的二硫键,用氰基化试剂衍生生成巯基,然后在碱性条件下将衍生的产物进行裂解,用MALDI-TOF MS测定裂解后片段的分子量,确定了其二硫键的配对方式为Cys1-Cys13,Cys2-Cys9,Cys6-Cys12的部分交叉式结构,是芋螺毒素中比较特别的配对方式.