Synthesis and Crystal Structure of (Z)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-7-(5-fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-carboxamide Methanol Solvate

The crystal structure of a new compound (Z)-N-(2-(diethylamino)ethyl)-7-(5- fluoro-2-oxoindolin-3-ylidene)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indole-3-carboxamidemethanol solvate (C24H29FN4O2CH4O, Mr = 456.55) has been prepared and determined by single-crystal X-ray diffraction. The crystal is of monoclinic, space group P21/c with a = 14.560(3), b = 7.3200(2), c = 22.233(4) , β = 101.78(3)°, V = 2319.7(8) 3 , Z = 4, Dc = 1.307 g/cm 3 , F(000) = 976, μ = 0.092 mm -1 , MoKa radiation (λ = 0.71073), R = 0.0604 and wR = 0.1644 for 4262 observed reflections with I > 2 (I). X-ray diffraction analysis reveals that the indole and pyrrole are almost coplanar. Intramolecular C-H···O and N-H···O hydrogen bonds together with π-π interactions are found in the structure.     

新型吲哚咔唑化合物的合成与抗肿瘤活性

设计合成了一系列吲哚咔唑结构的抗肿瘤新化合物. 通过对反应溶剂进行选择和调整, 优化了吲哚咔唑母核合成的反应条件, 使后处理更为简便. 用溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)法对所合成的9个目标化合物进行了体外细胞毒活性测试, 结果表明, 化合物4a, 4b, 4d, 4f和4i对人结肠癌HCT116和鼠白血病P388细胞的活性均强于阳性对照ED-571, 其中化合物4f对P388细胞的活性是阳性对照的10倍.     

具有全新机理的DNA旋转酶抑制剂的筛选及抑菌活性

利用具有新机制的抗耐药菌DNA旋转酶抑制剂GSK299423与DNA旋转酶的晶体复合物(PDB code:2XCS)构建基于配体-受体复合物的药效团模型,诱骗集(Decoy set)验证结果表明该药效团模型具有较强的活性识别能力.将药效团模型与分子对接相结合用于筛选化合物库,通过抑菌活性测定,获得了具有抗多药耐药菌活性的DNA旋转酶抑制剂LTH02.     

苯并呋喃类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的设计、合成及活性研究

苯并呋喃类聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是抗肿瘤治疗的一个有效靶点.本研究根据现有PARP抑制剂的结构特征,设计并合成了未见文献报道的12个苯并呋喃类化合物,并进行了初步体外活性筛选.实验结果表明所合成的化合物均显示出一定的PARP抑制活性,其中化合物7c的活性与阳性对照药Veliparib活性相当,IC50为20.5 nmol·L-1。     

The Pharmacophore Hypothesis of Novel Inhibitors for Aurora A Kinase

A three-dimensional pharmacophore model was developed from a series of inhibitors of Aurora A kinase to discover new potent anti-cancer agents using the HypoGen module in the Catalyst software. The pharmacophore model was developed based on the structure of 20 currently available inhibitors, which were carefully selected from the literature. The best hypothesis （Hypo 1） was defined by four features： one hydrogen-bond donor and three hy- drophobic points, with the best correlation coefficient of 0.909, the lowest rms deviation of 1.563, and the highest cost difference of 99.075. The Hypo 1 was then validated by a test set consisting of 24 compounds and by a cross-validation of 95% confidence level through randomizing the data using the CatScramble program, which suggested that a predictive pharmacophore model had been successfully obtained.     

伐地那非衍生物的合成和体内活性评价

首次完成了伐地那非衍生物—2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-吡啶]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5,1-f]-三 嗪-4-酮(1)的合成, 并且对其进行了家兔阴茎勃起的体内实验, 结果表明该化合物无壮阳作用.     

抗肿瘤药物研究新靶点：缺氧诱导因子-1α

缺氧是包括肿瘤在内的许多疾病的重要特征,利用缺氧条件来选择性抑制肿瘤生长和演进是一个很有前途的研究方向。随着缺氧诱导因子-1（HIF-1）的发现,在过去15年里在分子和细胞水平上对缺氧有了更加深刻的认识,HIF-1是真核细胞在缺氧条件下进行代谢调控的关键因子,控制众多基因的表达,影响氧的转运、糖摄取、糖酵解和血管生成等。下调HIF-1水平可以作为肿瘤治疗手段。由于细胞内对HIF-1的调控主要通过其α亚基进行,HIF-1α抑制剂成为抗肿瘤药物的研究热点,已经发现的该类抑制剂包括喜树碱类、喹噁啉类、雷帕霉素类、一些甾体化合物、苯氧乙酰氨基苯甲酸类以及白藜芦醇和橙皮苷等天然物质。本文就HIF-1α的结构、功能和以其为靶点的抗肿瘤药物的研究进展做一综述。     

纺锤体驱动蛋白抑制剂的设计、合成与生物活性研究

纺锤体驱动蛋白(kinesin spindle protein, KSP/Eg5)作为潜在的肿瘤治疗靶点, 使发现KSP抑制剂成为热点. 设计并合成了4-氧基-β-四氢咔啉衍生物作为新型的KSP抑制剂, 并测定了其对KSP的抑制活性, 均优于阳性对照物. 其中化合物9c抑制KSP的IC50＝0.065 μmol•L－1, 优于阳性对照物Monastro l100多倍. 生物活性研究表明为抗肿瘤药物提供了新结构类型的候选化合物.     

符合经典构效关系的抗肿瘤铂类药物

综述了自顺铂、卡铂后符合经典构效关系的铂类抗肿瘤药物的发展概况，按载体配基和离去基团的结构特征进行了分类，总结了各类配合物的构效关系和临床进展，其中重点对手性二胺配体的铂(Ⅱ)配合物进行了介绍。并讨论了顺铂、卡铂、奥沙利铂的作用机理。     

人甲状腺旁素1型受体的结构特征

人甲状腺旁素1 型受体(PTH1R)是骨形成相关的B类G蛋白偶联受体, 其底物甲状腺旁腺素(PTH)及类似物具有抗骨质疏松作用. 由于此类受体的三维结构难以进行实验测定, 本文采用同源模建的方法, 完整构建了胞外区、跨膜区及其它相关区域, 并通过对接研究, 阐明复合物的氢键、疏水性相互作用及其与底物的相互作用关系和关键位点. 为进一步设计和发展此类药物提供理论依据.