强啡肽在大鼠脊髓内的强烈镇痛作用

本文首次报告,将强啡肽注入大鼠脊髓蛛网膜下腔有强烈而持久的镇痛作用。用辐射热甩尾阈升高幅度和镇痛时程为指标,强啡肽镇痛作用在2.3—18.6毫微克分子范围内呈明确的剂量效应关系。若以等克分子计算,较吗啡的镇痛作用强6—10倍,较另一μ型阿片受体激动剂morphiceptin强65—100倍。应用强啡肽抗血清中提出的免疫球蛋白G可以完全对抗强啡肽的镇痛作用。纳洛酮也可对抗强啡肽镇痛,但作用慢而弱。在急性吗啡耐受的大鼠,强啡呔的镇痛作用依然存在,说明两者不产生交叉耐受。多方面的资料表明,强啡肽在脊髓的镇痛作用可能是通过k型阿片受体而实现的。与脊髓内注射不同,脑室内注射强啡肽并无镇痛作用。     

中枢去甲肾上腺素与电针镇痛的耐受

本文报道大鼠经持续6小时电针后,镇痛作用逐渐减弱,形成电针耐受.电针耐受动物的脑和脊髓内NE的更新十分活跃.脊髓内的NE具有镇痛作用,但长时间电针使NE持续大量释放,可使脊髓神经元对NE的作用发生耐受.此时由脊髓蛛网膜下腔注入NE的前体以加强NE的作用,可部分翻转电针耐受.脑内NE所起的作用与脊髓内NE不同.给大鼠脑室注射α阻断剂可部分翻转电针耐受,说明这时脑内NE功能活动过强,通过α受体对抗电针镇痛.这种对抗作用可能与脑内NE对5-羟色胺神经元的抑制作用有关。     

气相色谱-质谱法和液相色谱-飞行时间质谱法定性分析疑似毒品中的2,5-二甲氧基芬太尼和 对甲氧基呋喃芬太尼

正近年来,新精神活性物质(如芬太尼等)层出不穷,对各国的毒品管制及公共健康造成了严重威胁[1]。芬太尼是上世纪60年代合成的苯基哌啶类衍生物,属于阿片受体激动剂[2],具有较强的麻醉镇痛作用,其镇痛效力是吗啡的80～100倍,在外科手术中有广泛应用[3]。通过对芬太尼结构进行修饰,可合成数十种芬太尼同系物[2,4-9]。芬太尼类物质对呼吸中枢的抑     

P物质在脊髓水平痛觉传递与痛觉调制中的双重作用

本文在大鼠脊髓背角观察到微电泳导入P物质可激活那些伤害感受神经元,进一步支持P物质在痛觉传递中的作用。本文还以同样参数导入P物质可明显抑制伤害性反应,横断脊髓背半部仍能产生这种镇痛效应.若事先导入纳洛酮,多数(5/6)不能阻断P物质的效应,而事先导入荷包牡丹碱,则多数(5/6)被阻断,以上结果说明P物质在脊髓也有镇痛效应,推测与有γ-氨基丁酸参与的突触前抑制有关。另外,用对氯苯丙氨酸抑制5-羟色胺合成后,刺激中缝大核仍能抑制背角伤害性反应,且能被事先导入P物质拮抗剂所阻断。因此,P物质有可能参与脊髓痛觉传递的下行性调制。     

大脑额叶神经元在痛觉和针剌镇痛中的作用

本文为研究大脑额叶神经元在痛觉和针刺镇痛中的作用,设计了两套痛辨别作业,即痛辨别反应作业(作业Ⅰ)和痛延缓辨别作业(作业Ⅱ),对4只成年猕猴(Macaca mulatta)进行了实验研究。待动物学会了上述作业并进行操作的同时,引导额叶单个神经元放电。在作业Ⅰ中记录了276个作业相关神经元,其中有211个对痛和/或热刺激起反应.在作业Ⅱ中记录了73个作业相关神经元,其中有59个对痛和/或热刺激起反应。电针穴位可使动物的痛反应时延长,作业的操作正确率降低,神经元对痛刺激和热刺激的反应都有不同程度的减弱。这些神经元主要集中在大脑额叶弓状沟上支内侧的前额叶与运动前区皮层交界处。实验结果表明,痛觉刺激可以投射到大脑额叶,引起神经元活动的变化。这些神经元的机能可能与对伤害性刺激和非伤害性刺激的辨别有关。针刺对这些神经元的抑制作用,可能降低机体对伤害性刺激的辨别能力,从而有利于镇痛效应的产生。     

一类全新阿片样二肽的设计合成及镇痛活性研究

阿片系统是疼痛研究的重要靶点, 阿片肽作为一类内源性的神经递质参与诸多生理调节尤其是在痛觉方面的调节, 被视为潜在的可以替代吗啡的深层次痛觉调节药物. 然而由于其固有的酶解稳定性差、镇痛作用不持久、难以透过血脑屏障等缺陷, 从而限制了其在临床方面的应用. 我们从阿片肽构效关系的角度出发, 设计并合成了4个新型二肽化合物, 在多种疼痛模型中显示, 中枢系统注射这类化合物能够表现出明显的镇痛活性, 外周系统注射发现这类化合物可以通过血脑屏障在中枢神经系统发挥有效的镇痛作用. 这一类二肽阿片化合物在多种实验模型中都表现出较好的药理学活性, 有可能发展为一类新型具有临床应用潜力的镇痛药物先导化合物.     

阿片受点不可逆部分激剂A-α-CAO的药理研究

A-α-CAO对小鼠(icv)具有弱而短暂的镇痛作用并能拮抗吗啡(Mor)镇痛效应3—4d。未见A-α-CAO有成瘾倾向。小鼠输精管(MVD)试验表明A-α-CAO为阿片受点部分激剂,Ke为9×10~(-9)mol/L。保温时间较长或剂量较大,其拮抗效应经多次冲洗仍然存在,激剂作用亦不能被纳洛酮(N_x)翻转。A-α-CAO对豚鼠回肠纵肌(GPI)呈完全激剂效应,IC_(50)为5.7×10~(-10)mol/L,冲洗不能除去此种作用,但可被N_x翻转。在大鼠输精管(RVD)和兔输精管(RbVD)上A-α-CAO呈抗剂效应,pA_2值分别为7.5和7.6,作用也不易被冲洗除去。A-α-CAO可抑制~3H-依托啡(~3H-Etor)与小鼠脑勻浆P_2制备的特异给合,IC_(50)为3.2×10~(-9)mol/L,冲洗6次后A-α-CAO对~3H-Etor高亲合力结合的抑制仍达96％。     

双喹啉-多胺缀合物的合成及生物活性测定

为了获得具有高活性的神经元保护药物,以1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,6-己二胺等为原料,合成了4个新的双喹啉-多胺缀合物;利用核磁共振谱、质谱和元素分析确认了目标化合物的结构,同时评价了它们对神经元细胞的保护作用.结果表明,4个目标化合物对神经元细胞的保护作用均较差,说明多胺链并不能增强喹啉对神经元细胞的保护作用.     

羟甲芬太尼(Ohmefentanyl):一个新的μ阿片受体激动剂

羟甲芬太尼(F 7302,N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺)是一个合成的强效镇痛剂,小鼠上的镇痛强度为吗啡的 6300倍.Na~ (100 mM)和 GTP(50 μM)可以减少羟甲芬太尼抑制~3H-naloxone特异性结合的强度,指出这个化合物呈现阿片激动剂性质.~3H-羟甲芬太尼与小鼠脑匀浆P_2部分阿片受体的结合具有饱和性、专一性和可逆性,Scatchard分析指出两个不同的结合点(K_(D1)=0.32nM,K_(D2)=3.91nM).各种阿片类药物可以较强地抑制~3H-羟甲芬太尼的特异性结合,而非阿片类药物不能抑制这种结合.比较吗啡、DSTLE和羟甲芬太尼抑制~3H-di-hydromorphine(μ)和’~3H-[D-Ala~2,D-Leu~5]enkephalin(δ)结合到小鼠脑突触浆膜阿片受体上的强度,结果表明,吗啡、DSTLE和羟甲芬太尼抑制~3H-dihydromorphine(μ)结合的强度分别为抑制~3H-[D-Ala~2,D-Leu~5]-enkephalin(δ)结合强度的79,0.11和81.5倍,从而提示羟甲芬太尼是一个强的μ激动剂。     

血管紧张素Ⅱ和DPDPE对NG108-15细胞c-fos的影响

本文应用免疫组化,免疫沉淀和点杂交方法研究了血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AⅡ)和δ阿片受体激动剂DPDPE对NG108-15细胞原癌基因c-fos表达的影响。结果表明,10~(-7)mol/L AⅡ可诱导NG108-15细胞c-fos的表达,显著增加Fos样免疫活性(FLI),Fos蛋白含量及c-fos mRNA的表达,这些作用能被特异性AⅡ受体拮抗剂Saralasin拮抗。10~(-7)mol/L DPDPE也能加速NG108-15细胞c-fos的表达,该效应可被阿片受体阻断剂纳洛酮阻断。在等摩尔浓度下,AⅡ的作用显著大于DPDPE。将AⅡ和DPDPE同时作用于细胞,c-fos被诱导表达的水平等于或反而低于AⅡ单独作用时的水平。以上结果首次报道,在神经母细胞和胶质细胞杂交株NG108-15细胞上,激活AⅡ和DPDPE受体均可诱导c-fos原癌基因的表达,而两者同时作用时则有相互抑制效应。