广谱沙粒病毒抑制剂的3D-QSAR分析

沙粒病毒(Arenaviruses)遍布全球,其中的拉沙热病毒可引起致命的拉沙热.通过应用比较分子场分析(CoMFA)和比较相似性指数分析法(CoMSIA)对47个广谱沙粒病毒抑制剂进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)分析.使用立体场、静电场、疏水场和氢键受体场组合获得最优模型CoMSIA的统计结果为Q2=0.518,R2ncv=0.972,R2pre=0.911,说明该模型的可靠性和较好预测能力.此外,模型等势线图直观地解释了分子结构与其活性的关系,为进一步设计新型高效的沙粒病毒抑制剂提供了理论依据.     

含呋喃环双酰脲类衍生物的三维定量构效关系研究

采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA), 对27个新型双酰基脲类化合物的杀蚊幼虫(Aedes aegypti L.)活性进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究. 在CoMFA研究中, 考察了网格点步长对统计结果的影响. 在CoMSIA研究中, 系统考察了各种分子场组合、网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响, 发现立体场和氢键供体场的组合得到最佳模型. 所建立的CoMFA和CoMSIA模型的非交叉验证相关系数r2值分别为0.828和0.841, 并都具有较强的预测能力. CoMFA和CoMSIA模型的三维等值图不仅直观地解释了结构与活性的关系, 而且为后续优化该系列化合物提供了理论依据.     

苯并嗪酮衍生物的3D-QSAR分析

苯并嗪酮衍生物是近年来发现的一类抗血小板聚集化合物, 在前人研究的基础上利用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对23个苯并嗪酮衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究. 其中CoMFA模型交叉验证系数Q2=0.703, 回归系数R2=0.994, 计算值与实验值的平均方差SEE=0.053, 统计方差比F=184.773; CoMSIA模型Q2=0.847, R2=0.992, SEE=0.058, F=171.670. 两种方法得到的模型都具有较好的预测能力. 结果表明, 标题化合物中8-位取代基R1静电效应起主要作用; 2-位取代基R2立体效应占主导作用, 但官能团大小要适中. 根据研究结果设计了六种活性较高的化合物.     

苯并噁嗪酮衍生物的3D-QSAR分析

苯并噁嗪酮衍生物是近年来发现的一类抗血小板聚集化合物,在前人研究的基础上利用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对23个苯并噁嗪酮衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究.其中CoMFA模型交叉验证系数Q2=0.703,回归系数R2=0.994,计算值与实验值的平均方差SEE=0.053,统计方差比F=184.773;CoMSIA模型Q2=0.847,R2=0.992,SEE=0.058,F=171.670.两种方法得到的模型都具有较好的预测能力.结果表明,标题化合物中8-位取代基R1静电效应起主要作用;2-位取代基R2立体效应占主导作用,但官能团大小要适中.根据研究结果设计了六种活性较高的化合物.     

顺式新烟碱类衍生物的三维定量构效关系研究

采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对34个顺式新烟碱类衍生物的杀虫活性进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究.构建的CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数rc2v分别为0.877和0.862,非交叉验证系数r2分别为0.970和0.961,表明建立的3D-QSAR模型具有较好的统计相关性和预测能力.一系列的研究结果指出:立体场、静电场和氢键受体场是描述顺式新烟碱类衍生物的化学结构与杀虫活性关系的重要参数;在咪唑啉环的3,4位不宜引入较大的取代基,提高咪唑啉环的电负性或增强硝基一个端氧的氢键受体特征有利于提高顺式新烟碱类衍生物的杀虫活性.     

Discodermolide及其衍生物三维定量构效关系的研究

Discodermolide是一种新颖的作用于微管蛋白的抗肿瘤化合物, 具有良好的药用前景. 为了设计出药效更好的类似物, 我们用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对discodermolide及其衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)的研究, 并建立了相关的预测模型. 其中, CoMFA模型的交叉验证相关系数(q2)为0.592, 非交叉验证相关系数(r2)为0.982, 标准偏差(SEE)为0.094, F值为119.761; CoMSIA模型的q2为0.544, r2为0.980, SEE为0.098, F值为108.715. 计算结果表明, 获得的CoMFA和CoMSIA模型具有良好的预测能力, 可以应用于指导该类化合物的设计.     

马来酰胺类糖原合成酶激酶-3β抑制剂的分子对接和三维定量构效关系

通过分子对接和三维定量构效关系(3D-QSAR)两种方法来确定两类马来酰胺类的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂的结合方式. 首先, 用分子对接确定抑制剂与GSK-3β结合模式及其相互作用; 然后用比较分子力场分析法(CoMFA)与比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对48个化合物做三维定量构效关系的分析. 两种方法得出的交互验证回归系数分别为0.669(CoMFA)和0.683(CoMSIA), 证明该模型具有很好的统计相关性, 同时也说明该模型具有较高的预测能力.根据该模型提供的信息, 设计出9个预测活性较好的分子.     

马来酰胺类糖原合成酶激酶-3β抑制剂的分子对接和三维定量构效关系

通过分子对接和三维定量构效关系(3D-QSAR)两种方法来确定两类马来酰胺类的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂的结合方式.首先,用分子对接确定抑制剂与GSK-3β的结合模式及其相互作用;然后用比较分子力场分析法(CoMFA)与比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对48个化合物做三维定量构效关系的分析.两种方法得出的交互验证回归系数分别为0.669(CoMFA)和0.683(CoMSIA),证明该模型具有很好的统计相关性,同时也说明该模型具有较高的预测能力.根据该模型提供的信息,设计出9个预测性较好的分子.     

STAT3环烷烃并噻吩类衍生物抑制剂的三维定量构效关系研究

本文对STAT3抑制剂的化学结构与生物活性之间的关系进行研究。采用三维定量构效关系(3D-QSAR)中的比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法针对52个STAT3抑制剂建立3D-QSAR模型,阐明了抑制剂化学结构与其生物活性之间的关系。所构建的CoMFA模型交叉验证系数为0.548,非交叉验证系数为0.754,标准偏差为0.278,显著系数为58.297;所构建的CoMSIA模型交叉验证系数为0.892,非交叉验证系数为0.597,标准偏差为0.192,显著系数为57.794。结果显示CoMFA和CoMSIA模型具有良好的稳定性和预测能力。3D-QSAR模型等势图提供的相关场信息对新型STAT3抑制剂的设计具有指导意义。     

苯并呋喃类N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂的三维定量构效关系研究

摘要采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA), 系统地研究了40个苯并呋喃类N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)抑制剂的三维定量构效关系. 在CoMFA研究中, 考察了网格点步长对模型统计结果的影响. 在CoMSIA研究中, 研究了各种分子场组合、 网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响, 发现立体场、 静电场、 疏水场和氢键受体场的组合可得到最佳模型. 所建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q2值分别为0.759和0.730, 均具有较强的预测能力. 利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系, 阐明了化合物结构中苯并呋喃环上各位置取代基对抑酶活性的影响, 为进一步结构优化提供了重要依据.     

3D-QSAR and molecular docking studies of 4-methyl quinazoline derivatives as PI3Kα inhibitors

A new series of 4- methyl quinazoline derivatives was synthesized and its anti-cancer activity was assessed. It was revealed that its compounds have potent inhibition on related phosphoinositide 3-kinases alpha (PI3Kα). In this study, the three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) and molecular docking approaches were performed on a series of 4-methyl quinazoline derivatives with PI3Kα inhibitors. The 3D-QSAR study was applied using Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) and Comparative Molecular Similarity Indices Analysis (CoMSIA) methods, which gave the cross-validation coefficient (Q²) values of 0.850 and 0.92, the determination coefficient (R²) values of 0.998 and 0.987, and the standard error of the estimate (SEE) values of 0.017 and 0.105, respectively. The acceptable values of determination coefficient (R² test) to CoMFA and CoMSIA respectively corresponding to values of 0.793 and 0.804 utilizing a test set of seven molecules prove the high predictive ability of this model. Using AutoDock tools, Molecular docking analysis was utilized to validate 3D-QSAR methods and to explain the binding site interactions and energy between the most active ligands and the PI3Kα (PDB ID: 4JPS) receptor. Based on these results, a novel series of 4- methyl quinazoline derivatives was predicted.     

2,4-二氨基嘧啶类FAK抑制剂的3D-QSAR研究

摘要 本文选取42个2,4-二氨基嘧啶类FAK小分子抑制剂,分别以比较分子场分析法（CoMFA）与相似性指数分析法（CoMSIA）构建3D-QSAR模型,评价模板分子、公共骨架点、最小能量优化参数、分子构象等因素对模型优化的影响。分析最优模型中立体场、静电场以及氢键等因素对抑制剂活性的影响,并应用分子对接分析该类抑制剂与FAK蛋白的相互作用。结果表明选择16号化合物作为模板分子,骨架A作为公共骨架点,最小能量优化参数中电荷、最大迭代系数、最低能量限定值分别为MMFF94、1000、0.01 Kcal/mol时所构建的模型最优。以CoMFA和CoMSIA构建的3D-QSAR模型的交叉验证系数（q2）分别为0.666和0.736,非交叉验证系数（R2）分别为0.990和0.989,表明此模型具有良好的预测能力。分子对接分析显示,其与FAK的氨基酸残基CYS502、ASP564形成了重要的氢键作用,并与周围残基形成了较强的疏水作用。通过3D-QSAR的构建与分子对接分析,可指导2,4-二氨基嘧啶类FAK小分子抑制剂的进一步结构优化设计。     

2(1H)-喹啉-2,4-二酮类化合物抗小麦锈病的3D-QSAR研究

用比较分子力场分析(CoMFA)方法和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法研究了21个2(1H)-喹啉-2,4-二酮类化合物抗小麦锈病的三维定量构效关系(3D-QSAR),发现用CoMFA方法可以找到最佳的3D-QSAR模型,并通过量子化学从头计算的方法研究了不同活性化合物的前线轨道及静电势分布图的差异.所得构效关系模型为发现更高活性的化合物提供理论指导.     

楝酰胺(Rocaglamide)类化合物的三维定量构效关系

采用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似因子分析(CoMSIA)方法,对训练集中的26个楝酰胺(Rocaglamide)类化合物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,最终建立的CoMFA模型和CoMSlA模型的q<'2>分别为0.593和0.656.并对测试集中的5个化合物的生物活性进行了预测,结果表明...     

Comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA) of thiazolone derivatives as hepatitis C virus NS5B polymerase allosteric inhibitors

Three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) models for a series of thiazolone derivatives as novel inhibitors bound to the allosteric site of hepatitis C virus (HCV) NS5B polymerase were developed based on CoMFA and CoMSIA analyses. Two different conformations of the template molecule and the combinations of different CoMSIA field/fields were considered to build predictive CoMFA and CoMSIA models. The CoMFA and CoMSIA models with best predictive ability were obtained by the use of the template conformation from X-ray crystal structures. The best CoMFA and CoMSIA models gave q (2) values of 0.621 and 0.685, and r (2) values of 0.950 and 0.940, respectively for the 51 compounds in the training set. The predictive ability of the two models was also validated by using a test set of 16 compounds which gave r (pred) (2) values of 0.685 and 0.822, respectively. The information obtained from the CoMFA and CoMSIA 3D contour maps enables the interpretation of their structure-activity relationship and was also used to the design of several new inhibitors with improved activity.     

3D-QSAR and molecular docking study of LRRK2 kinase inhibitors by CoMFA and CoMSIA methods

Three-dimensional quantitative structure–activity relationship (3D-QSAR) modelling was conducted on a series of leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) antagonists using CoMFA and CoMSIA methods. The data set, which consisted of 37 molecules, was divided into training and test subsets by using a hierarchical clustering method. Both CoMFA and CoMSIA models were derived using a training set on the basis of the common substructure-based alignment. The optimum PLS model built by CoMFA and CoMSIA provided satisfactory statistical results (q² = 0.589 and r² = 0.927 and q² = 0.473 and r² = 0.802, respectively). The external predictive ability of the models was evaluated by using seven compounds. Moreover, an external evaluation set with known experimental data was used to evaluate the external predictive ability of the porposed models. The statistical parameters indicated that CoMFA (after region focusing) has high predictive ability in comparison with standard CoMFA and CoMSIA models. Molecular docking was also performed on the most active compound to investigate the existence of interactions between the most active inhibitor and the LRRK2 receptor. Based on the obtained results and CoMFA contour maps, some features were introduced to provide useful insights for designing novel and potent LRRK2 inhibitors.