冠状病毒抑制剂的研究进展

冠状病毒是一类广泛存在且对人及家畜具有严重危害的病原体,其中于2003年全球爆发的严重急性呼吸综合征病毒(SARS-CoV)以及2012年被发现并传播的中东呼吸综合征病毒(MERS-CoV)给人们的生命健康以及全球经济造成了严重威胁以及重大损失,特别是2019年末爆发的新型冠状病毒(SARS-CoV-2),截至目前为止已经造成了几百万的感染病例以及几十万人的死亡。可以看出,冠状病毒具有较高的传播性以及较高的致死率,时刻威胁着人们的健康安全,但是针对冠状病毒的感染目前还没有批准上市的有效药物,也没有用于预防的疫苗。本文围绕目前关于冠状病毒的潜在成药性靶点,详细介绍了针对这些靶点的具有代表性的抑制剂的结构设计及其化学合成方法,以期为目前抗冠状病毒药物的研发提供一些参考。     

以石墨烯为基质的MALDI-TOF MS对有机及药物小分子的检测

以石墨烯为基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)的新型基质,对氨基酸、多胺化合物、雌激素、环磷酰胺、脱氧核糖核苷酸、胞嘧啶β-D-阿糖等一些典型有机小分子、药物小分子及一些有机反应中间体等进行检测分析。实验结果显示,新型二维石墨烯纳米材料可作为MALDI-TOF MS的新型基质替代三氟乙酸(TFA)等传统基质,实现了对有机及药物小分子的高灵敏检测,且分辨率、解吸/电离效率均较传统基质有着显著提升,具有重现性及耐盐性。     

抗体药物偶联物

单克隆抗体(单抗)药物是发展最为迅速的一个领域,在过去25年间大约有近30个单抗药物面世,主要用于抗癌和炎症;最近一种新的抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)技术取得了极大的成功。ADC是通过一个特殊的化学单元将单抗和小分子药物连接起来,充分利用抗体原有的亲合性和选择性,以及小分子药物的强药效,来降低小分子药物的毒性或延长小分子化合物的半衰期。随着一些链接技术的成熟和ADC药物上市,未来ADC将成为治疗疾病的重要手段。为了成功研制出一个新的ADC,需要对单抗、小分子药物和链接进行不断优化。一些新技术的问世也将极大促进ADC的发展。     

分离技术在新型冠状病毒研究和防疫检测中的应用

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情的爆发给世界公共卫生安全带来前所未有的挑战。随着新型冠状病毒(SARS-CoV-2)相关研究的不断深入,众多分析检测技术相继被应用,推动了病毒检测、疫苗和创新疗法的研发,从而使疫情早日得到控制。分离技术作为生命科学、医学、药学领域的关键技术,操作简单,分离效率高,选择性强,在新型冠状病毒的分离、检测、诊疗及防疫中起到不可替代的作用。该文以SARS-CoV-2或COVID-19为关键词在ISI Web of Science中进行主题检索,归纳了2020年度新型冠状病毒相关的研究论文,简要介绍主要的研究方向,并对国际顶级学术期刊Nature, Science, Cell的论文发表情况进行了统计。通过检索影响因子较高的期刊,综述了新型冠状病毒研究中主要应用的分离技术,并从亲和色谱和尺寸排阻色谱、液相色谱、磁珠分离、离心、微纳分离以及电泳6个方面进行说明。综述统计了亲和色谱和尺寸排阻色谱纯化的病毒相关蛋白,并介绍了其在新型冠状病毒传播、感染机制以及药物筛选中的应用;介绍了液相色谱对病毒候选药物评估以及复杂基质中单一成分的鉴定;介绍了磁珠分离在细胞分离、核酸提取和免疫学检测中的应用;介绍了离心对病毒颗粒、细胞以及血清的分离;介绍了微纳分离结合其他技术以实现病毒蛋白的高灵敏检测;简要介绍了电泳在聚合酶链式反应(PCR)产物分析中的应用。该文综述了2020年度新型冠状病毒研究和防疫检测中分离技术的应用情况,分析了分离技术在新型冠状病毒检测中发挥的作用,旨在为从事分离研究的科研工作者提供一些参考。     

超滤质谱技术在药物小分子与生物靶分子相互作用研究中的应用*

药物小分子与生物体内靶分子之间的相互作用,是药物发挥其药理活性的重要途径之一。因此,高通量地筛选出能够与生物靶分子相互作用且具有生物活性的药物小分子,对于新药开发研究具有重要的理论意义和实际应用价值。超滤质谱技术是超滤装置与质谱技术结合后形成的一种新的分析方法,它能够在液相条件下快速地识别并鉴定出与生物靶分子结合的药物小分子配体。与其它分析方法相比,超滤质谱技术具有快速、灵敏、高通量的特点,因而被广泛应用于研究药物小分子和生物靶分子相互作用。本文综述了超滤质谱技术的原理、特点和实验操作中的一些关键问题。重点介绍了超滤质谱技术在药物小分子与生物靶分子相互作用研究中的应用进展,并对其未来的发展方向进行了展望。     

非肽类SARS冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的设计与活性表征

SARS冠状病毒3CL蛋白酶是SARS病毒复制过程中的主要蛋白酶, 针对其开展药物设计有望得到有效的抗SARS病毒药物. 本文基于SARS冠状病毒3CL蛋白酶的三维结构, 对现有化学试剂及临床用药数据库进行虚拟筛选, 选出可能对SARS冠状病毒3CL蛋白酶有抑制的非肽化合物进行初步活性测试, 并研究了已知的人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂对SARS冠状病毒3CL蛋白酶的活性, 合成了两种母环的衍生物, 得到靛红和哌嗪两类SARS冠状病毒3CL蛋白酶的抑制剂, 其中一个靛红类化合物的IC₅₀为0.76 µmol•L^－1; 而抗组胺药哌嗪类化合物对SARS冠状病毒3CL蛋白酶及细胞培育的SARS病毒的抑制作用, 提示了老药可以开发出新的用途.     

糖基化在新型冠状病毒侵染中的机制及药物研发中的应用

冠状病毒(Coronavirus, CoV)是一类具有包膜的正股单链RNA病毒,可感染人类和多种动物。2019年末,一种新的β-冠状病毒SARS-CoV-2(Severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2)开始在人际间传播,该病毒引发的疾病“COVID-19”(Coronavirus disease 2019)对全球公共卫生构成严重威胁。糖基化是一种存在于蛋白质上的翻译后修饰,可影响蛋白质的折叠、稳定性及和受体之间的结合等,研究表明SARS-CoV-2包膜中的病毒嗜性决定因子-刺突蛋白(Spike,S)及宿主细胞上的主要受体血管紧张素转化酶2(Angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)均为高度糖基化蛋白。为探明糖基化修饰在SARS-CoV-2病毒侵染及与宿主免疫应答中的作用,本文综述了该病毒的侵染机制,体外重组病毒S蛋白和宿主受体ACE2的糖基化类型及糖基化对病毒与宿主相互作用的影响,并提出基于糖基化的COVID-19诊断和药物研发新策略。     

纳米技术在水中病毒灭活中的应用:对新型冠状病毒SARS-CoV-2传播阻断的启示

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情给人类社会发展和生命健康造成了巨大威胁,由于新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在水中的稳定性,城市污水成为该病毒最集中的污染源之一,因此如何杀灭主要水媒介中的病毒也成为了科学领域关注的重要问题。新冠病毒在结构上由具有遗传效应的RNA链和蛋白衣壳组成,可受活性氧物种(ROS)攻击解体而被灭活。生化代谢的阻断和结构的破坏也是新冠病毒灭活的有效方法。纳米材料因其表面和界面效应、独特的微观结构及优异的物化性质,在新冠病毒杀灭中有很好的应用前景。本文在探讨新型冠状病毒结构组成以及其在水环境中的存活及传播特征的基础上,全面综述了纳米材料在光催化、非均相催化高级氧化、离子毒性灭活和结构效应等方面于灭活病毒中的应用,深入探究了病毒灭活行为及机理。基于此,结合新冠病毒的结构组成及传播特征,深入探讨了不同纳米技术的新冠病毒灭活中的潜在应用。该综述可为环境纳米技术应用于水中新冠病毒灭活及其在水媒介中的次生传播阻断提供理论依据和实践参考。     

抗病毒涂层

随着COVID-19在全世界范围内的大规模传播,对世界人民的身体健康造成了严重的损害,人们认识到病毒除了可以通过各种飞沫传播外,还会因人体接触到受污染的表面而传播。然而,作为常用的表面抗病毒手段,消毒剂存在不能持续灭活病毒的缺点,这不利于抑制各种传染性病毒的传播。因此,全球迫切需要保护日常物体表面免受病毒的污染,以消除各种呼吸道病毒(如新型冠状病毒SARS-CoV-2)的传播。从这个角度出发,设计开发出有效的抗病毒涂层是十分重要的。本文从不同类型的抗病毒涂层出发,针对新型冠状病毒,探讨了纳米材料抗病毒涂层和聚合物抗病毒涂层的工作机制、性能评价方法、加工技术、实际应用和研究进展,还提出了一些策略以设计出更有效的抗病毒涂层。尽管其中一些抗病毒涂层还在实验阶段,但其在抗病毒方面已表现出巨大的潜力。     

抗人手足口病药物的合成研究进展

手足口病是在东南亚,特别是在中国大规模频繁爆发的疾病,柯萨奇病毒A16型以及肠道病毒71型是引起感染的主要致病病原体,其中EV71感染不仅造成轻症病例,还能造成重症和死亡病例,也是在我国目前的主要致病原。目前我国已有EV71灭活疫苗上市,但疫苗本身存在一定程度风险且不能预防所有的手足口病。当前对于感染仅仅可以使用一些常用的广谱抗病毒药物进行支持性治疗。本文针对目前引起手足口病的EV71的小分子抑制剂的合成研究进展进行了综述,为治疗人手足口病的药物研发提供参考。     

α-Amino acid derived enaminones and their application in the synthesis of N-protected methyl 5-substituted-4-hydroxypyrrole-3-carboxylates and other heterocycles

A new and simple synthesis of novel N-protected methyl 5-substituted-4-hydroxypyrrole-3-carboxylates, which exist in equilibrium with their 4-oxo tautomers, has been developed in two steps starting from N-protected α-amino acids. The key intermediates are enaminones, which can also be isolated, characterized, and used for the construction of other functionalized heterocycles, before they spontaneously decompose to pyrrole products. 4-Hydroxypyrroles are prone to partial aerial oxidation but can be efficiently alkylated or reduced to stable polysubstituted pyrrolidine derivatives.     

Specific intramolecular aromatic CH insertion of diazosulfonamides

The chemoselectivity in the intramolecular CH insertion of various diazosulfonamides has been experimentally studied. The results reveal that the aliphatic 1,4-, 1,5-, or 1,6-C(sp³)?H insertions of diazosulfonamides are not accessible, while the aromatic 1,5-C(sp²)?H insertion can be realized specifically by adjusting the diazo-adjacent group. In addition, the general chemoselectivities in the intramolecular CH insertions of diazosulfonyl compounds are summarized. Generally, diazosulfones undergo both aromatic 1,5-C(sp²)?H and aliphatic 1,5- and 1,6-C(sp³)?H insertions, while diazosulfonates undergo aliphatic 1,5- and 1,6-C(sp³)?H insertions. However, diazosulfonamides only undergo aromatic 1,5-C(sp²)?H insertion.     

N-Heterocyclic carbene-palladacyclic complexes: synthesis,characterization and their applications in the C-N coupling and α-arylation of ketones using aryl chlorides

N-Heterocyclic carbene-palladacyclic complexes 3 were successfully achieved in a one-pot procedure under mild conditions. The structure of 3a was unambiguously confirmed by X-ray single crystal diffraction and it was an active catalyst in the Buchwald-Hartwig amination and α-arylation of ketones even at very low catalyst loadings (0.01?mol%).     

Iodine-mediated oxidative Pictet-Spengler reaction using terminal alkyne as the 2-oxoaldehyde surrogate for the synthesis of 1-aroyl-β-carbolines and fused-nitrogen heterocycles

An efficient iodine-mediated oxidative Pictet-Spengler reaction in dimethyl sulphoxide (DMSO) using terminal alkynes as the 2-oxoaldehyde surrogate for the synthesis of aryl (9H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)methanones is described. The scope of the protocol includes the total synthesis of Fascaplysin, Eudistomins Y₁ and Y₂. The methodology is extended for preparing pyrrolo[1,2-a]-quinoxaline and indolo[1,5-a]quinoxaline derivatives. The utility of 1-aroyl-β-carbolines was demonstrated by performing palladium-catalyzed β-carboline directed ortho-C(sp2)-H functionalization of the phenyl ring with thiomethyl (SMe) group using DMSO as source and for accessing 4-aryl-canthin-6-ones.     

Facile synthesis of bicyclic 1-arylpyrazol-5-ones

In this Letter, we described a facile method for constructing fused bicyclic 1-arylpyrazol-5-one ring system. We employed various methylene-containing carboxylic acids as the substrates and proved that the pyrazolone ring closure requires activated methylene group in intermediate II. Accordingly, a series of structurally diversified, fused bicyclic 1-arylpyrazol-5-ones was prepared in moderate to high yields using the requisite substrates.     

Synthesis of pyrrolo[1,2-a]pyrazines and pyrazino[1,2-a]indoles by Curtius reaction in Morita-Baylis-Hillman derivatives

Synthesis of substituted pyrrolo[1,2-a]pyrazines and pyrazino[1,2-a]indoles from the Morita-Baylis-Hillman derivatives of acrylates via saponification followed by Curtius reaction is described.     

Cu0-catalysed 1,3-dipolar cycloadditions of α-amino acid derived N,N-cyclic azomethine imines to ynones

A series of 20 CuAIAC reactions between eight 4-acylamino substituted pyrazolidine-3-one-1-azomethine imines and four terminal ynones were performed using Cu⁰ as catalyst. The corresponding fluorescent cycloadducts were obtained in very high yields upon simple workup. Thus, Cu-metal turned out to be a better catalyst than Cu^I in terms of yield and ease of isolation. Availability of azomethine imines, mild reaction conditions, and simple workup enable a “click” access to libraries of densely substituted 2,3-dihydro-1H,5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones. Reactivity of differently substituted dipoles was evaluated experimentally and by quantum chemical methods (DFT).     

Synthesis and antioxidative/anti-inflammatory activity of novel fullerene–polyamine conjugates

(E)-4-(Fullerenopyrrolidin-1-yl)-3-methylbut-2-enoic acid and its corresponding succinimidyl ester, readily obtained through Prato-type modification of C₆₀, were used for the selective N-acylation of polyamines. The thus obtained conjugates were evaluated for their antioxidative and anti-inflammatory activity and their cytotoxicity was determined. Members of this family of compounds showed interesting anti-lipid peroxidation, anti-lipoxygenase and anti-inflammatory activity and comparable cytocompatibility to spermidine.     

Copper-catalyzed multicomponent reactions of 2-iodoanilines,benzylamines, and elemental sulfur toward 2-arylbenzothiazoles

A relatively cheap copper salt-catalyzed, three-component approach providing 2-arylbenzothiazoles in good to excellent yields from readily available 2-iodoanilines, benzylamines, and sulfur powder is reported. This methodology allows preparation of various classes of 2-arylbenzothiazoles and provides a general, reliable approach.