盐酸帕唑帕尼的合成工艺改进

以2-乙基苯胺为原料,经硝化、环合和甲基化反应制得2,3-二甲基-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N-甲基-2H-吲唑-6-胺(8);8与2-甲基-5-氨基苯磺酰胺经缩合和成盐反应合成了盐酸帕唑帕尼,总收率39.6%,其结构经1H NMR和MS确证。     

合成宾达利的新方法

以邻氨基苯乙酮(2)为原料,经过连续的重氮化-还原-缩合反应序列制得3-甲基-1H-吲唑(3);3经(Boc)2O保护亚氨基后以NBS进行甲基溴代反应制得1-叔丁氧羰基-3-溴甲基-1H-吲唑(5);5与2-羟基异丁酸乙酯缩合得醚2-(1-叔丁氧羰基-1H-吲唑-3-基)甲氧基-2-甲基丙酸乙酯(6);6经HCl/乙酸乙酯溶液脱Boc保护制得关键中间体7;在叔丁醇钾存在下,7与溴苄缩合并水解合成了MCP-1抑制剂宾达利,总收率37.3%,其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。     

含氟苯并异噁唑衍生物的合成及活性研究

以2,4-二甲氧基苯胺为起始原料,通过乙酰化保护合成N-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰胺(2),经傅克反应合成N-(4-羟基-2-甲氧基-5-丙酰基苯基)乙酰胺(3),3再与盐酸羟胺反应生成N-(4-羟基-5-(1-(羟基亚氨基)丙基)-2-甲氧基苯基)乙酰胺(4),4在DMF-DMA作用下生成N-(3-乙基-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-5-基)乙酰胺(5),最后水解得到3-乙基-6-甲氧基苯并[d]异噁唑-5-胺(6),化合物6与氟代磺酰氯反应合成8个新型的衍生物(7a～7h)。目标化合物经~1H NMR、~(13)C NMR和MS确证。采用热稳定迁移实验(TSA)研究了化合物与靶标蛋白的结合活性。结果显示,目标化合物与BRD4 BD1溴结构域蛋白具有较好的结合活性,ΔT_m为3～7℃。     

新型含吲唑环嘧啶衍生物的合成

以6-硝基-1H-吲唑为原料,经氮原子甲基化、催化氢化还原、亲核取代以及烷基化反应制得关键中间体N(2′-氯嘧啶-4′-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺(5);5与芳香胺进行亲核取代反应合成了一系列新型取代氨基嘧啶衍生物——N-(2′-取代氨基嘧啶-4′-基)-N,1-二甲基-1H-吲唑-6-胺,其结构经1H NMR和MS表征.     

新型咔唑衍生物的合成及其晶体结构

通过9-乙基咔唑-3-甲醛与4-氨基-3,5-二甲基-1,2,4-三氮唑反应,合成了一种新型咔唑衍生物-- 9-乙基咔唑-3-甲醛缩4-氨基-3,5-二乙基-1,2,4-三氮唑(1),其结构经1H NMR, IR和X-射线单晶衍射表征.1属单斜晶系,P2(1)/n空间群,晶胞参数为:a=8.829(8)(A), b=9.863(10)(A), c=19.530(15)(A), β=101.65(5)°, V=1 666(3)(A)3, Dc=1.266 g·cm-3, Z=4, F(000)=672, μ=0.079 mm-1.最终偏离因子R1=0.075 6.     

含1,2,4-三唑和1,3,4-噁二唑硫醚类化合物的合成及结构表征

在KOH溶液中,芳甲酰肼(2)与CS2生成钾盐3;然后3在水合肼作用下经过环化、取代、肼解得3-巯基-4-氨基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-乙酸酰肼(6),6再与CS2回流成环生成化合物5-(4-氨基-5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-硫烷基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇(7),最后7与取代苄基氯反应得目标化合物A1～A6,与芳基甲醛反应得终产物B1～B15.目标化合物的结构均经1H NMR,13C NMR,IR,MS或HRMS确证结构.     

1-[3′-(4"-甲氧基苯基)-5′-甲基异噁唑-4′-甲酰基]-4-芳基氨基硫脲及其衍生物的合成

以3,5-二取代异噁唑-4-甲酰肼为基本原料制备关键中间体1-(3-对甲氧基苯基-5-甲基异噁唑-4-基)-4-芳基氨基硫脲(3a～3c);3在不同条件下经关环反应制得含有3,5-二取代异噁唑的2-芳氨基噻二唑(4a～4c),2-芳氨基噁二唑(5a～5c)和3-[3′-(4"-甲氧基苯基)-5′-甲基-异噁唑4′-基)-4-芳基-1,2,4-三唑-5-硫酮(6a～6c);6与碘甲(乙)烷反应合成了4-芳基-5-[3′-(4″-甲氧基苯基)-5′-甲基异噁唑-4′-基]-3-甲(乙)硫基-1,2,4-三唑(7a～8c),其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征,其中4,5,7和8未见文献报道.     

1-[3’-(4″-甲氧基苯基)-5’-甲基异噁唑-4’-甲酰基]-4-芳基氨基硫脲及其衍生物的合成

以3,5-二取代异噁唑-4-甲酰肼为基本原料制备关键中间体1-(3-对甲氧基苯基-5-甲基异噁唑-4-基)-4-芳基氨基硫脲(3a～3c);3在不同条件下经关环反应制得含有3,5-二取代异噁唑的2-芳氨基噻二唑(4a～4c),2-芳氨基噁二唑(5a～5c)和3-[3’-(4″-甲氧基苯基)-5’-甲基-异噁唑-4’-基)-4-芳基-1,2,4-三唑-5-硫酮(6a～6c);6与碘甲(乙)烷反应合成了4-芳基-5-[3’-(4″-甲氧基苯基)-5’-甲基异噁唑-4’-基]-3-甲(乙)硫基-1,2,4-三唑(7a～8c),其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征,其中4,5,7和8未见文献报道。     

1-取代酰基-4-磷酰基氨基硫脲及其1,3,4-噁二唑杂环衍生物的合成

合成了1-取代酰基-4-磷酰基氨基硫脲(5),以及由(5)衍生的环化产物2-磷酰氨基-5-本基(或氰乙基)-l,3,4-噁二唑(6),它们的结构经~1H NMR,IR和元素分析的证实。初步生测结果表明,部分化合物具有一定的植物生长调节活性和除草活性。     

新型吲唑类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以2,6-二氟苯腈与吗啉反应制得2-氟-6-吗啉-苯腈(1); 1与水合肼在N-甲基吡咯烷酮中通过环合反应制得3-氨基-4-吗啉-1H-吲唑(2); 2与不同羧酸经缩合反应合成了8个新型吲唑类化合物(4a~4h),其结构经¹H NMR, IR和HR-ESI-MS表征。抗肿瘤活性测试结果表明：3,4,5-三甲氧基-氮-(4-吗啉-1H-吲唑-3-基)苯甲酰胺（4a）的抗肿瘤活性最好,对K-562, SMMC7721和T-47D肿瘤细胞有明显抑制作用,IC₅₀分别为0.056 μmol·L^-1, 0.062 μmol·L^-1和0.078 μmol·L^-1。