微波辐射下2-[4-二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰腙化合物的合成

微波辐射条件下, 以丙酮作溶剂, 1-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪与氯乙酸乙酯反应得到2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酸乙酯(1), 1与水合肼在微波辐射条件下反应得到2-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰肼(2), 进一步在微波辐射条件下由2-[二- (4-氟苯)甲基]哌嗪乙酰肼(2)与取代芳香醛反应制得目标化合物3a～3f. 合成的6个目标化合物通过熔点测定和质谱、红外光谱、核磁共振氢谱分析、元素分析对其结构进行确证.     

4-[二(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-二硫代甲酸酯衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以1-[二(4-氟苯)甲基]哌嗪、溴代物及二硫化碳为原料,在K3PO4催化下,经一步反应合成了13个新的4-[二(4-氟苯)甲基]哌嗪-1-二硫代甲酸酯衍生物,其结构均经红外、高分辨率质谱、核磁共振氢谱所确证.并进行了体外抗肿瘤活性测试和抑菌活性测试.结果表明,有12个化合物对CDC25B具有抑制作用,其抑制率最高可达99%;有3个化合物对白血病HL-60肿瘤细胞具有抑制作用,其抑制率最高可达54.59%.     

1-[二-(4-氟苯)甲基]-4-酰基取代哌嗪类衍生物的合成及波谱分析

1-[二-(4-氟苯)甲基]-4-取代哌嗪是一类重要的药物中间体,随着哌嗪环4-位引入不同的取代基可以产生不同的生物活性,如治疗偏头痛药物氟桂利嗪、洛美利嗪,抗氧化剂[1,2]、钙拮抗剂[3]、癌症治疗中多种抗药性的调节剂(modulator of MDR)[4,5]等;此外,含有酰基结构单元的哌嗪衍生物具有降压活性,如哌唑嗪等[6,7].因此根据药学上的拼合原理,我们以哌嗪为母体,采用哌嗪环先引入二-(4-氟苯)甲基后引入酰基的策略,设计合成了九个未见文献报道的1-[二-(4-氟苯)甲基]-4-酰基取代哌嗪类衍生物(4a～4i),如下图所示,其结构用红外、质谱、核磁、元素分析进行了分析表征,并总结了其波谱特征.此类化合物对治疗偏头痛和高血压的活性研究正在进行之中.     

含1-[4-二(4-氟苯)甲基]哌嗪基团的异噁唑的设计合成及抗肿瘤活性研究

以1-[二(4-氟苯)甲基]哌嗪、溴丙炔及氯代肟为原料以21%~76%的收率制得了12个含有1-[4-二(4-氟苯)甲基哌嗪单元的异噁唑衍生物5a~5l.合成的12个目标化合物通过熔点测定和质谱、红外光谱、元素分析及核磁共振氢谱和碳谱分析对其结构进行确证.经体外抗肿瘤活性测试表明,在20μg/m L的浓度下,有10个化合物对细胞周期分裂蛋白25B(CDC25B)具有较好的抑制活性,其抑制率为64.15%~97.96%,IC_(50)为35.62~13.67μg/m L.在40μmol/L的浓度下,其中四个化合物对白血病HL-60细胞的IC_(50)为36.51~15.25μg/m L,2-(2-氟苯基)-5-(1-(二(4-氟苯)甲基)哌嗪)甲基异噁唑(5g),2-(2-氟苯基)-5-(1-(二(4-氟苯)甲基)哌嗪)甲基异噁唑(5h)对肺癌A-549肿瘤细胞的IC_(50)分别为21.09和35.36μg/m L.     

1-[二-(4-氟苯)甲基]-4-酰基取代哌嗪类衍生物的合成

1-[二-(4-氟苯)甲基]-4-取代哌嗪是一类重要的药物中间体,随着哌嗪环4-位引入不同的取代基可以产生不同的生物活性,如治疗偏头痛药物氟桂利嗪、洛美利嗪,抗氧化剂、钙拮抗剂、癌症治疗中多种抗药性的调节剂(modulator of MDR)等;此外,含有酰基结构单元的哌嗪     

含1-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪均三氮唑环的Mannich碱的合成及表征

微波辐射下,在冰醋酸中,3-甲基-4-氨基-1,2,4-三氮唑-5-硫酮1与芳香醛经微波辐射制得相应的中间体Schiff碱2(a~j),然后中间体2与1-[二-(4-氟苯)甲基]哌嗪于室温反应制得10个新的Mannich碱3(a~j).合成的10个目标化合物通过熔点测定和质谱、红外光谱、核磁共振氢谱分析、元素分析对其结构进行确证。     

含1-[4-二(4-氟苯)甲基]哌嗪及1,2,3-三唑官能团的二硫代氨基甲酸酯的合成及抗肿瘤活性研究

以1-[二(4-氟苯)甲基]哌嗪、苄溴、二硫化碳及溴丙炔为原料,应用5 mol%的Cu I为催化剂,DMF-H2O(V∶V=1∶1)为溶剂,在70℃反应4 h以34%~65%的收率制得了16个含有1-[4-二(4-氟苯)甲基哌嗪及1,2,3-三唑官能团的二硫代氨基甲酸酯衍生物.合成的16个目标化合物通过熔点测定和质谱、红外光谱、元素分析及核磁共振氢谱分析对其结构进行确证.经体外抗肿瘤活性测试表明,在20μg/m L的浓度下,有14个化合物对CDC25B具有较好的抑制活性,其抑制率高达97.96%,IC_(50)高达11.55μg/m L.在40μmol·L-1的浓度下,6个二硫代氨基甲酸酯化合物对白血病HL-60细胞生长的抑制率和IC_(50)分别可高达99.99%和12.11μg/m L,对肺癌A-549肿瘤细胞生长的抑制率和IC_(50)分别可高达93.91%和22.45μg/m L.     

新型硫酮基哌嗪荧光探针的合成及其对铜(Ⅱ)的识别性能

以苯胺和三氟乙酰乙酸乙酯为原料,经环合反应制得4-三氟甲基-2(1H)喹啉酮(1);1与劳森试剂反应生成4-(三氟甲基)喹啉-2(1H)-硫酮(2);2与间隔基反应合成中间体2-[(3-氯丙基)硫基]-4-(三氟甲基)喹啉(3);将3连接到识别基团哌嗪上合成了一个新型的双荧光侧臂的探针化合物——1,4-二【3-{2-[4-(三氟甲基)喹啉]硫基}丙基】哌嗪(4),其结构经1H NMR和LC-MS表征。UV-Vis和FL研究结果表明,4的发射波长在396 nm;对Cu2+具有良好的识别作用,在1.0×10-7mol·L-1~1.0×10-4mol·L-1内可定量检测Cu2+含量。     

3-甲基-4-氨基-5-[二-(4-氟苯基)]甲硫基-1,2,4-三氮唑席夫碱的微波合成及表征

微波辐射下,二氨基硫脲与乙酸反应制得3-甲基-4-氨基-1,2,4-三氮唑-5-硫酮(1),在无水乙醇中以三乙胺作为反应的缚酸剂,1与[二-(4-氟苯基)]甲基氯经微波辐射制得中间体3-甲基-4-氨基-5-[二-(4-氟苯基)]甲硫基-1,2,4-三氮唑(2),然后中间体2与芳香醛经缩合反应制得了10个Schiff碱3a～3j.合成的10个目标化合物通过熔点测定和质谱、红外光谱、核磁共振氢谱分析、元素分析对其结构进行确证.     

新型2-硫代喹唑啉二酮类PARP-1抑制剂的合成及其生物活性

分别以苯胺(衍生物)与苯甲醛(衍生物)为起始原料,合成关键中间体5-(6-氟-4-氧代-2-硫-3,4-二氢-2H-喹唑啉基-1-甲基）苯甲酸（6a）、 2-氟-5-(6-氟-4-氧代-2-硫-3,4-二氢-2H-喹唑啉-1-基甲基)苯甲酸（6b）和2-氟-5-｛［4-氧代-2-硫-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基］甲基］｝苯甲酸（6c）;再经多步反应合成了14个含喹唑啉二酮骨架的PARP-1抑制剂(8a~8n),其结构经¹H NMR和MS(ESI)表征。体外活性测试结果显示：化合物1-{3-[4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-6-氟-2-硫代-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮（8g）和1-{3-[4-(环己烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-6-氟-2-硫代-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮（8h）对人乳腺癌细胞MDA-MB-436的抑制活性最强,IC₅₀分别为64.3 nmol·L^-1和86.4 nmol·L^-1,与阳性对照药奥拉帕尼的抑制活性处于同一数量级（IC₅₀=48.3 nmol·L^-1)。