降压药阿雷地平及其相关杂质的合成与表征

doi:10.7503/cjcu20210663

摘要/Abstract

摘要：

建立了降压药阿雷地平新的合成路线, 并讨论了新合成方法的优化条件, 反应整体收率提高了20%; 结合阿雷地平的结构特点和合成工艺分析出6种杂质, 并提供了其制备方法和表征结果; 采用高效液相色谱(HPLC)法测定阿雷地平中的相关杂质, 为其质量标准的制定提供了实验依据.

关键词: 阿雷地平, 杂质, 高效液相色谱

Abstract:

In this paper， a high-yield synthetic scheme of aranidipine was created. The optimization conditions of the new synthetic method were discussed， and the overall yield increased by 20%. Through the structural characteristics and synthetic process， six kinds of Aranidipine impurities were found， whose preparation methods and characte-rization were provided in the meantime. Moreover， the high performance liquid chromatography（HPLC） method was established for the determination of related impurities in Aranidipine， and was able to supply an experimental basis for the formulation of its quality standard.

Key words: Aranidipine, Impurity, High performance liquid chromatography

中图分类号:

O626.32

TrendMD:

李晶, 苏伟, 王学元, 傅鹏, 孙艳. 降压药阿雷地平及其相关杂质的合成与表征. 高等学校化学学报, 2022, 43(2): 20210663.

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图/表 12

Scheme 1 Chemical structures of aranidipine

Scheme 2 Synthetic route Ⅰ of aranidipine

Scheme 3 Synthetic route Ⅱ of aranidipine

Scheme 4 Chemical structures of aranidipine and its impurities

Table 1 Optimization of reaction conditions of compound 5

Reagent	Time/h	Solvent	Yield（%）	Purity（%）
TFA	20	DCM	80.15	95.23
H₂SO₄	8	DCM	64.53	77.33
FA	5	—	78.27	73.31

Table 2 Optimization of reaction conditions for oxidization of Ara-ox Ⅰ

Reagent	Time/h	Solvent	Yield（%）	Purity（%）
MnO₂	2	PhMe	90.65	96.99
（NH₄）₂S₂O₈	5	DMK/H₂O	84.03	93.27
FeCl₃?6H₂O	24	HOAc	58.54	85.44

Table 3 Optimization of reaction conditions of aranidipine

n（5）∶n（acetol）	Time/h	Yield（%）
1∶1	5	65.5
1∶1.2	5	70.22
1∶1.3	4	74.41
1∶1.4	4	75.22
1∶1.5	4	75.21

Fig.1 HPLC analysis of aranidipine spiked with impurities

Table 4 System assessment of HPLC and mass spectral data of aranidipine and its impurities

t_R/min	Resolution	［M+H］⁺， m/z	Formula	M	Compd.
6.74	3.15	403.11	C₁₉H₁₈N₂O₈	402.11	Ara?ox Ⅲ
8.71	0.94	250.07	C₁₂H₁₁NO₅	249.06	Ara?1
12.44	1.99	387.12	C₁₉H₁₈N₂O₇	386.11	Ara?ox Ⅰ
14.30	1.99	333.11	C₁₆H₁₆N₂O₆	332.10	Ara?acid
15.56	1.19	371.12	C₁₉H₁₈N₂O₆	370.12	Ara?ox Ⅱ
19.52	3.22	389.13	C₁₉H₂₀N₂O₇	388.13	Aranidipine
31.47	1.34	347.12	C₁₇H₁₈N₂O₆	346.12	Ara?bis

Table 5 1H NMR data of aranidipine and its impurities

Position^a	Aranidipine^b	Ara?ox Ⅰ^b	Ara?ox Ⅱ^b	Ara?ox Ⅲ^b	Ara?cid^c	Ara?bis^b	Ara?1^b
3	6.50（s， 1H）	―	―	―	8.96（s， 1H）	5.99（s， 1H）	2.51（s， 3H）
4	―	―	―	―	―	―	8.25（dd， 1H）
6	5.68（s， 1H）	―	―	―	5.00（s， 1H）	5.73（s， 1H）	7.60（dddd， 1H）
7	2.23（s， 3H）	2.58（s， 3H）	2.60（s， 3H）	2.53（s， 3H）	2.29（d， 3H）	2.34（s， 3H）	7.48—7.41（m， 1H）
8	2.27（s， 3H）	2.68（s， 3H）	2.71（s， 3H）	2.65（s， 3H）	2.29（d， 3H）	2.34（s， 3H）	8.10（s， 1H）
10	3.50（s， 3H）	3.42（s， 3H）	3.31（s， 3H）	3.44（s， 3H）	3.56（s， 3H）	3.60（s， 3H）	7.68（td， 1H）
12	7.45（dd， J=7.9， 1.6 Hz， 1H）	8.13（dd， 1H）	7.65（td， 1H）	7.57（dt， 1H）	7.97（m， 1H）	7.58（m， 1H）	3.62（s， 3H）
13	7.40（td， J=8.0， 7.5， 1.4 Hz， 1H）	7.50（td， 1H）	7.48（dd， 1H）	7.57（dt， 1H）	7.60（dt， 1H）	7.41（m， 1H）	―
14	7.22—7.14（m， 1H）	7.17（dd， 1H）	6.48（dd， 1H）	7.25（d， 1H）	7.54（t， 1H）	7.26（ddd， 1H）	―
15	7.58（dd， J=8.1， 1.3 Hz， 1H）	7.58（td， 1H）	7.37（ddd， 1H）	8.13（d， 1H）	8.04（m， 1H）	7.68（dd， 1H）	―
18	4.42—4.59（d， J=16.9 Hz， 1H）	4.40—4.48 （d， 2H）	4.26—4.34 （d， 2H）	4.55—4.40 （m， 2H）	11.88（s， 1H）	3.60（s， 3H）	―
20	1.96（s， 3H）	1.95（s， 3H）	1.88（s， 3H）	1.97（s， 3H）	―	―	―

Table 6 13C NMR data of aranidipine and its impurities

Position^a	Aranidipine^b	Ara?ox Ⅰ^b	Ara?ox Ⅱ^b	Ara?ox Ⅲ^b	Ara?acid^c	Ara?bis^b	Ara?1^b
1	101.96（C）	123.76（C）	127.41（C）	124.65（C）	102.15（C）	103.61（C）	133.91（C）
2	147.79（C）	157.59（C）	157.04（C）	149.01（C）	148.13（C）	147.87（C）	194.49（C）
3	―	―	―	―	―	―	27.12（CH₃）
4	147.14（C）	157.36（C）	156.77（C）	148.64（C）	150.48（C）	147.87（C）	140.44（CH）
5	103.92（C）	124.37（C）	128.96（C）	124.65（C）	100.82（C）	103.61（C）	166.31（C）
6	34.53（CH）	147.64（C）	144.69（C）	133.08（C）	39.44（CH）	34.55（CH）	136.27（CH）
7	19.23（CH₃）	23.69（CH₃）	23.53（CH₃）	16.50（CH₃）	18.67（CH₃）	19.47（CH₃）	129.89（CH）
8	19.40（CH₃）	23.96（CH₃）	23.76（CH₃）	16.50（CH₃）	18.74（CH₃）	19.47（CH₃）	125.16（CH）
9	166.34（C）	166.08（C）	166.50（C）	164.06（C）	167.57（C）	167.61（C）	147.01（C）
10	51.02（CH₃）	52.21（CH₃）	52.08（CH₃）	52.72（CH₃）	51.25（CH₃）	51.05（CH₃）	130.61（CH）
11	144.94（C）	132.98（C）	139.69（C）	131.77（C）	146.22（C）	142.17（C）	130.35（C）
12	131.34（CH）	130.95（CH）	135.08（CH）	130.63（CH）	130.08（CH）	131.07（CH）	52.33（CH₃）
13	132.90（CH）	129.63（CH）	130.90（CH）	128.78（CH）	134.43（CH）	132.78（CH）	―
14	127.11（CH）	131.69（CH）	135.08（CH）	130.18（CH）	121.98（CH）	127.07（CH）	―
15	123.83（CH）	124.90（CH）	107.90（CH）	127.81（CH）	121.55（CH）	123.91（CH）	―
Position^a	Aranidipine^b	Ara?ox Ⅰ^b	Ara?ox Ⅱ^b	Ara?ox Ⅲ^b	Ara?acid^c	Ara?bis^b	Ara?1^b
16	142.25（C）	145.47（C）	161.72（C）	147.98（C）	147.29（C）	145.03（CH）	―
17	167.45（C）	167.25（C）	167.66（C）	165.25（C）	168.87（C）	167.61（C）	―
18	67.82（CH₂）	68.80（CH₂）	68.72（CH₂）	69.10（CH₃）	―	51.05（CH₃）	―
19	203.18（C）	199.49（C）	199.69（（C））	198.78（C）	―	―	―
20	25.84（CH₃）	25.83（CH₃）	25.84（CH₃）	25.76（CH₃）	―	―	―

Table 6 13C NMR data of aranidipine and its impurities

Position^a	Aranidipine^b	Ara?ox Ⅰ^b	Ara?ox Ⅱ^b	Ara?ox Ⅲ^b	Ara?acid^c	Ara?bis^b	Ara?1^b
1	101.96（C）	123.76（C）	127.41（C）	124.65（C）	102.15（C）	103.61（C）	133.91（C）
2	147.79（C）	157.59（C）	157.04（C）	149.01（C）	148.13（C）	147.87（C）	194.49（C）
3	―	―	―	―	―	―	27.12（CH₃）
4	147.14（C）	157.36（C）	156.77（C）	148.64（C）	150.48（C）	147.87（C）	140.44（CH）
5	103.92（C）	124.37（C）	128.96（C）	124.65（C）	100.82（C）	103.61（C）	166.31（C）
6	34.53（CH）	147.64（C）	144.69（C）	133.08（C）	39.44（CH）	34.55（CH）	136.27（CH）
7	19.23（CH₃）	23.69（CH₃）	23.53（CH₃）	16.50（CH₃）	18.67（CH₃）	19.47（CH₃）	129.89（CH）
8	19.40（CH₃）	23.96（CH₃）	23.76（CH₃）	16.50（CH₃）	18.74（CH₃）	19.47（CH₃）	125.16（CH）
9	166.34（C）	166.08（C）	166.50（C）	164.06（C）	167.57（C）	167.61（C）	147.01（C）
10	51.02（CH₃）	52.21（CH₃）	52.08（CH₃）	52.72（CH₃）	51.25（CH₃）	51.05（CH₃）	130.61（CH）
11	144.94（C）	132.98（C）	139.69（C）	131.77（C）	146.22（C）	142.17（C）	130.35（C）
12	131.34（CH）	130.95（CH）	135.08（CH）	130.63（CH）	130.08（CH）	131.07（CH）	52.33（CH₃）
13	132.90（CH）	129.63（CH）	130.90（CH）	128.78（CH）	134.43（CH）	132.78（CH）	―
14	127.11（CH）	131.69（CH）	135.08（CH）	130.18（CH）	121.98（CH）	127.07（CH）	―
15	123.83（CH）	124.90（CH）	107.90（CH）	127.81（CH）	121.55（CH）	123.91（CH）	―
Position^a	Aranidipine^b	Ara?ox Ⅰ^b	Ara?ox Ⅱ^b	Ara?ox Ⅲ^b	Ara?acid^c	Ara?bis^b	Ara?1^b
16	142.25（C）	145.47（C）	161.72（C）	147.98（C）	147.29（C）	145.03（CH）	―
17	167.45（C）	167.25（C）	167.66（C）	165.25（C）	168.87（C）	167.61（C）	―
18	67.82（CH₂）	68.80（CH₂）	68.72（CH₂）	69.10（CH₃）	―	51.05（CH₃）	―
19	203.18（C）	199.49（C）	199.69（（C））	198.78（C）	―	―	―
20	25.84（CH₃）	25.83（CH₃）	25.84（CH₃）	25.76（CH₃）	―	―	―

Table 7 Data of IR analysis of aranidipine and its impurities

Compd.	IR， $ν ?$ /cm^-1
Aranidipine	3330（ν_NH， NH）， 3100—3000（ν_ArH， phenyl）， 2950（ν_CH， CH₃）， 1710（ν_C=O， ketocarbonyl）， 1679（ν_C=O， ester carbonyl）， 1643， 1619， 1494（ν_C=C， phenyl and DHPR）， 1525， 1349（ν_asNO2+ν_sNO2， Ar—NO₂）， 1430（δ_CH2， O—CH₂）， 1382（δ_CH3， CH₃）， 1203（ν_C—O， ester）， 715（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）
Ara?ox Ⅰ	3100—3000（ν_ArH， phenyl）， 2952（ν_CH， CH₃）， 1741（ν_C=O， ketocarbonyl）， 1725（ν_C=O， ester carbonyl）， 1556， 1438（ν_C=C， phenyl and Pyridine）， 1531， 1351（ν_asNO2+ν_sNO2， Ar—NO₂）， 1423（δ_CH2， O—CH₂）， 1373（δ_CH3， CH₃）， 1236（ν_C—O， ester）， 705（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）
Ara?ox Ⅱ	3100—3000（ν_ArH， phenyl）， 2950（ν_CH， CH₃）， 1745（ν_C=O， ketocarbonyl）， 1724（ν_C=O， ester carbonyl）， 1560， 1436（ν_C=C， phenyl and pyridine）， 1500（ν_NO， Ar—NO）， 1421（δ_CH2， O—CH₂）， 1374（δ_CH3， CH₃）， 1241（ν_C—O， ester）， 775（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）
Ara?ox Ⅲ	3100—3000（ν_ArH， phenyl）， 2954（ν_CH， CH₃）， 1739（ν_C=O ketocarbonyl）， 1725（ν_C=O， ester carbonyl）， 1436（ν_C=C， phenyl and pyridine）， 1529， 1349（（ν_asNO2+ν_sNO2， Ar—NO₂）， 1419（δ_CH2， O—CH₂）， 1349（δ_CH3， CH₃）， 1299（ν_N—O， nitrogen）， 1241（ν_C—O， ester）， 705（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）
Ara?acid	3342（ν_NH， NH）， 3100—3000（ν_ArH， phenyl）， 2964（ν_CH， CH₃）， 1662（ν_C=O， ester carbonyl）， 1606， 1477（ν_C=C， phenyl and pyridine）， 1529， 1344（ν_asNO2+ν_sNO2， Ar—NO₂）， 1315（δ_CH3， CH₃）， 1230（ν_C—O， ester）， 705（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）
Ara?bis	3330（ν_NH， NH）， 3100—3000（ν_ArH， phenyl）， 2952（ν_CH， CH₃）， 1679（ν_C=O， ester carbonyl）， 1646， 1496， 1439（ν_C=C， phenyl and pyridine）， 1529， 1349（ν_asNO2+ν_sNO2， Ar—NO₂）， 1309（δ_CH3， CH₃）， 1120， 1101， 1022（ν_C—O， ester）， 713（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）
Ara?1	2932（ν_CH， CH₃）， 1726（ν_C=O， ketocarbonyl）， 1672（ν_C=O， ester carbonyl）， 1438（ν_C=C， phenyl and pyridine）， 1531， 1351（ν_asNO2+ν_sNO2， Ar—NO₂）， 1391（δ_CH3， CH₃）， 1236（ν_C—O， ester）， 750（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）

Table 7 Data of IR analysis of aranidipine and its impurities

Compd.	IR， $ν ?$ /cm^-1
Aranidipine	3330（ν_NH， NH）， 3100—3000（ν_ArH， phenyl）， 2950（ν_CH， CH₃）， 1710（ν_C=O， ketocarbonyl）， 1679（ν_C=O， ester carbonyl）， 1643， 1619， 1494（ν_C=C， phenyl and DHPR）， 1525， 1349（ν_asNO2+ν_sNO2， Ar—NO₂）， 1430（δ_CH2， O—CH₂）， 1382（δ_CH3， CH₃）， 1203（ν_C—O， ester）， 715（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）
Ara?ox Ⅰ	3100—3000（ν_ArH， phenyl）， 2952（ν_CH， CH₃）， 1741（ν_C=O， ketocarbonyl）， 1725（ν_C=O， ester carbonyl）， 1556， 1438（ν_C=C， phenyl and Pyridine）， 1531， 1351（ν_asNO2+ν_sNO2， Ar—NO₂）， 1423（δ_CH2， O—CH₂）， 1373（δ_CH3， CH₃）， 1236（ν_C—O， ester）， 705（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）
Ara?ox Ⅱ	3100—3000（ν_ArH， phenyl）， 2950（ν_CH， CH₃）， 1745（ν_C=O， ketocarbonyl）， 1724（ν_C=O， ester carbonyl）， 1560， 1436（ν_C=C， phenyl and pyridine）， 1500（ν_NO， Ar—NO）， 1421（δ_CH2， O—CH₂）， 1374（δ_CH3， CH₃）， 1241（ν_C—O， ester）， 775（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）
Ara?ox Ⅲ	3100—3000（ν_ArH， phenyl）， 2954（ν_CH， CH₃）， 1739（ν_C=O ketocarbonyl）， 1725（ν_C=O， ester carbonyl）， 1436（ν_C=C， phenyl and pyridine）， 1529， 1349（（ν_asNO2+ν_sNO2， Ar—NO₂）， 1419（δ_CH2， O—CH₂）， 1349（δ_CH3， CH₃）， 1299（ν_N—O， nitrogen）， 1241（ν_C—O， ester）， 705（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）
Ara?acid	3342（ν_NH， NH）， 3100—3000（ν_ArH， phenyl）， 2964（ν_CH， CH₃）， 1662（ν_C=O， ester carbonyl）， 1606， 1477（ν_C=C， phenyl and pyridine）， 1529， 1344（ν_asNO2+ν_sNO2， Ar—NO₂）， 1315（δ_CH3， CH₃）， 1230（ν_C—O， ester）， 705（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）
Ara?bis	3330（ν_NH， NH）， 3100—3000（ν_ArH， phenyl）， 2952（ν_CH， CH₃）， 1679（ν_C=O， ester carbonyl）， 1646， 1496， 1439（ν_C=C， phenyl and pyridine）， 1529， 1349（ν_asNO2+ν_sNO2， Ar—NO₂）， 1309（δ_CH3， CH₃）， 1120， 1101， 1022（ν_C—O， ester）， 713（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）
Ara?1	2932（ν_CH， CH₃）， 1726（ν_C=O， ketocarbonyl）， 1672（ν_C=O， ester carbonyl）， 1438（ν_C=C， phenyl and pyridine）， 1531， 1351（ν_asNO2+ν_sNO2， Ar—NO₂）， 1391（δ_CH3， CH₃）， 1236（ν_C—O， ester）， 750（δ_ArH， 1，2?substituted phenyl）

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